Ottimizzazione della diagnosi molecolare di pazienti con sindrome di Silver Russell, Beckwith Wiedemann e Cornelia de Lange.

I difetti genetici causativi delle sindromi di Beckwith-Wiedemann (BWS), Silver Russell (SRS) e Cornelia de Lange (CdLS) sono molteplici e possono comprendere: disomie uniparentali (SRS: upd7; BWS: upd11p15), mutazioni puntiformi (geni NIPBL, SMC1A, SMC3 nella CdLS), anomalie del cariotipo (traslocazioni coinvolgenti i cromosomi 7 nella SRS e 11 nella BWS), epimutazioni della regione 11p15 (BWS, SRS) o alterazioni epigenetiche secondarie(CdLS). Per CdLS sono tuttora da investigare gli effetti epigenetici predetti nella regione 11p15 a seguito di mutazioni dei geni responsabili. Precisamente SMC1A e SMC3 codificano per due subunità del complesso coesinico, NIPBL codifica un regolatore per il caricamento del complesso sul DNA. Recentemente è stata dimostrata l’associazione funzionale tra coesine e CTCF, proteina con funzioni di insulator, che controlla l’espressione dei geni della regione 11p15. BWS, SRS e CdLS, seppur contraddistinte da caratteristiche cliniche diverse, condividono difetti severi di sviluppo pre e post-natale, dismorfismi, predisposizione a tumori infantili (BWS,SRS), ritardo mentale e autismo (CdLS), difetti congeniti che necessitano trattamenti chirurgici adeguati (es.:labio-palatoschisi, macroglossia) (BWS) e interventi clinici ad hoc durante tutto il corso della vita dei pazienti. Migliorare la possibilità di offerta di test genetici con elevata specificità e sensibilità per identificare le lesioni (epi)genetiche responsabili è importante perché permette di convalidare e adiuvare la diagnosi clinica. Tutte e tre le patologie, infatti, sono caratterizzate da variabilità del fenotipo patologico, e ciò può rendere difficoltosa la diagnosi su base clinica. Ciascuna di queste patologia, presa singolarmente, è considerata “rara” (es.: BWS e CdLS: 1-9/100.000; SRS:1-9/1.000.000), tuttavia l'intero insieme di patologie rare oggi conosciute, rappresenta nel suo complesso circa il 10% di tutte i disordini che necessitano di follow-up continuativo. Considerato il carattere cronico, spesso invalidante e/o la mortalità precoce che contraddistinguono le malattie rare, il loro impatto sia sulla qualità della vita delle persone colpite e delle famiglie, sia sulle prestazioni richieste ai servizi socio-sanitari è significativo. Il valore innovativo del progetto si basa proprio sulla messa a punto di un nuovo kit diagnostico per malattie dovute a difetti epigenetici, caratterizzato dalla accuratezza diagnostica e facilità d’utilizzo. Caratteristiche queste che lo identificano come un “prototipo” di test molecolare esportabile ad altre patologie che insorgono con meccanismi analoghi. La trasferibilità in campo biotecnologico è assicurata da accordi già in atto con gli organismi competenti dell’Università degli Studi di Milano (UNIMITT) affinché il prodotto di tale ricerca sia, una volta messo a punto attraverso il sostegno di fondi adeguati, prodotto e commercializzato nel territorio nazionale e internazionale.