NUOVI SISTEMI BETA-LATTAMICI COME ANTIBATTERICI E SINTONI DI MOLECOLE DI INTERESSE FARMACOLOGICO: SINTESI STEREOSELETTIVA E STUDI DI RILASCIO CONTROLLATO
Progetto Gli anelli azetidinonici rappresentano un importante elemento strutturale nei prodotti con proprietà di inibitori della biosintesi delle membrane cellulari batteriche ed hanno ricevuto notevole attenzione in medicinal chemistry per via della loro attività antivirale e di inibitori dell’assorbimento del colesterolo. È anche ben documentata la loro applicazione come peptidomimetici, in particolare come mimetici beta-turn, o come precursori sintetici di beta-ammino acidi ciclici alfa,alfa-disostituiti. Il presente progetto di ricerca si articola nei seguenti punti:
a) sintesi di sistemi beta-lattamici triciclici, eventualmente legati a prodotti naturali, come nuovi antibatterici ad ampio spettro d’azione o come inbitori degli enzimi beta-lattamasi;
b) sintesi di spiro beta-lattami, utilizzando in particolare la trans-4-idrossi-L-prolina come amminoacido di partenza. Si prevede di utilizzare questi nuovi spiro beta-lattami come sintoni di nuove molecole d’interesse in campo farmacologico;
c) sintesi di sistemi beta-lattamici triciclici 1,3-pontati ottenuti tramite RCM (ring closure metathesis) e cicloaddizione 1,3-dipolare. Si prevede che l’incremento della piramidalità dell’azoto azetidinonico possa migliorare l’attività antibiotica di questi nuovi substrati beta-lattamici;
d) sintesi di derivati di floroglucinoli naturali quali l’iperforina e acido usnico (che hanno attività antibiotica)recanti funzionalità in grado di modulare le interazioni con la membrana cellulare del microrganismo da legare ai beta-lattami di cui ai punti a), b), c) in modo da ampliare lo spettro di azione o sfruttare un’azione sinergica.
Tutti questi nuovi sistemi beta-lattamici verranno sintetizzati tramite cicloaddizione di Staudinger, anche in forma enantiopura. Si utilizzeranno: i) precursori chirali quali gli amminoacidi naturali;
ii) sistemi di controllo enzimatico operativi sia a livello della risoluzione cinetica dei racemi che attraveso trasformazioni delle molecule ottenute per sintesi; iii) metodologie organocatalitiche basate sull’utilizzo di catalizzatori a base cinconica e non. A questo proposito si prevede lo sviluppo di nuovi sistemi catalitici efficaci e veloci per la sintesi enantioselettiva dei nuovi sistemi beta-lattamici di cui ai punti a), b) e c).
Verrà studiata la possibilità di ancoraggio dei beta-lattami su sistemi polimerici a rilascio controllato. In particolare si volgerà l’attenzione verso i polimeri a carattere di poli(ammido-ammine) funzionalizzati con residui di beta- o gamma-ciclodestrina. Questi sistemi polimerici saranno lineari e solubili, oppure in forma di idrogeli nanoparticolati. Si studierà inoltre l’introduzione negli stessi polimeri di opportune funzionalità direzionanti verso determinate cellule o gruppi di cellule bersaglio.