Aterosclerosi (processo degenerativo riguardante sia le grandi arterie che quelle di medio calibro) e sindrome metabolica (insieme di alterazioni di diversa natura) hanno come principali conseguenze l’insorgenza di una serie di patologie cardiovascolari che rappresentano la prima causa di mortalità nel mondo industrializzato.
Il processo aterosclerotico può essere iniziato da diversi eventi tra cui la disfunzione delle cellule endoteliali che porta ad un abnorme accumulo di miociti. I risultati di diverse ricerche suggeriscono che la proliferazione dei miociti sia correlabile con l’attività di 3-ossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) riduttasi. E’ stato inoltre riportato che l’attività delle statine, noti inibitori di HMG-CoA riduttasi, è prevenuta dalla presenza di trans-farnesolo e trans-geranilgeraniolo. Farnesiltransferasi (FTasi) e geranilgeraniltransferasi I e II (GGTasi I e II), che catalizzano l'addizione del gruppo prenilico alle proteine, possono quindi essere considerate un importante bersaglio per lo sviluppo di nuovi composti in grado di controllare la crescita di miociti. Dato che l’intervento avviene a valle della via del mevalonato, questo approccio ridurrebbe sensibilmente l’interferenza nella biosintesi di altri intermedi essenziali per la vita della cellula. Anche il ruolo degli inibitori di acil-CoA colesterolo aciltrasferasi (ACAT) è stato investigato nella prevenzione dell’aterosclerosi. In particolare è forte l’esigenza di poter disporre di inibitori selettivi ACAT-1/ACAT-2.
La sindrome metabolica è caratterizzata da sei componenti principali: obesità addominale, dislipidemia, ipertensione, alterata tolleranza glucidica e resistenza insulinica, stato proinfiammatorio e stato protrombotico. Alla base della sindrome metabolica sembra esserci aumento di NADPH ossidasi (NOX) e diminuzione di enzimi antiossidanti, con conseguente incontrollata produzione locale di adipocitochine. In condizioni di stress la NOX è superespressa e interagisce significativamente con angiotensina II (AGII) per cui l’uso di inibitori dell’AGII è stato proposto nel trattamento della sindrome metabolica e nei disordini cardiovascolari correlati. Recentemente è stato messo in luce il ruolo dell’H2S, noto gas tossico con caratteristiche riducenti, in grado di regolare il tono vascolare, la contrattilità miocardica, i processi infiammatori, e la secrezione di insulina.
Su queste basi il presente progetto si indirizza verso le seguenti linee di ricerca:
• Progettazione, sintesi e valutazione di inibitori della proliferazione dei miociti nei vasi arteriosi
• Progettazione, sintesi e valutazione di inibitori selettivi di ACAT
• Progettazione, sintesi e valutazione di nuovi inibitori di NADPH ossidasi (NOX) e di angiotensina II (AGII) donatori di acido solfidrico
I composti più interessanti individuati dallo screening farmacologico verranno sottoposti a studi di stabilità metabolica ed analisi cristallografica.