Effetto dell'età, dello stato di malattia e del trattamento chemioterapico sul pattern di inattivazione del cromosoma X in portatrici di mutazioni dei geni BRCA.

Presupposti Durante le prime fasi dell'embriogenesi nelle femmine si verifica un processo epigenetico che determina il silenziamento di un cromosoma X (XCI), al fine di equilibrare il dosaggio dei prodotti dei geni X-linked tra i due sessi. La scelta del cromosoma da inattivare è in genere casuale (random), sono comunque note deviazioni dallo stato di inattivazione random che possono essere determinate da diversi fattori (anomalie strutturali dell'X, mutazioni X-linked o evento casuale al momento della scelta del cromosoma da inattivare). E' stato osservato che nelle cellule del sangue lo stato di inattivazione tende a diventare preferenziale con l'aumentare dell'età. Questo fenomeno avviene probabilmente per selezione cellulare e/o perdita clonale delle cellule della linea staminale(Sharp et al, 2000). La base di partenza scientifica di questa ricerca si basa sull'evidenza del possibile ruolo svolto da BRCA1, gene di predisposizione ai tumori mammella e ovaio, nel processo di XCI (Ganesan et al., 2002; Sirchia et al, 2005) e su dati ottenuti su un piccolo numero di casi (n.tot casi=78) (Buller et al., 1999; Kristiansen et al., 2005; Helbling-Leclerc et al., 2007)che, complessivamente, forniscono risultati contradittori su una possibile associazione tra stato di XCI e mutazioni BRCA. Obiettivi 1)Valutare una possibile associazione tra stato di XCI e presenza di mutazioni germline dei geni BRCA. 2)Identificare fattori (età, stato di malattia e chemioterapia)che possono modificare il pattern costitutivo di XCI. Descrizione della ricerca Condurre uno studio su circa 300 donne con mutazioni di geni BRCA (BRCA1 e 2) selezionate presso l'Istituto Nazionale Tumori e un analogo numero di controlli con età paragonabile ai casi nelle quali valutare il pattern di XCI, considerando parametri che possono avere un effetto su XCI: età, sviluppo di tumori, chemioterapia ricevuta. Dallo studio pilota su una porzione di casi è emerso che: i) la % di donne in età giovane con XCI preferenziale è inferiore rispetto ai controlli; ii) il trattamento chemioterapico, e non lo sviluppo di tumori, sembra influenzare lo stato di XCI: le carrier che hanno ricevuto chemioterapia presentano nel sangue uno stato preferenziale di XCI più frequentemente rispetto alle carrier che non avevano ricevuto la terapia. Lo studio deve proseguire per provare se la chemioterapia possa agire selezionando le cellule con un particolare aplotipo del cromosoma X associato a sensibilità/resistenza alla chemioterapia. Questo dato potrebbe avere importanti conseguenze sulla valutazione della risposta al trattamento e sulla sua efficacia. L'esistenza di aplotipi suscettibili/resistenti al trattamento potrebbe determinare una prevedibile risposta delle cellule tumorali che sono generalmente monoclonali e quindi omogenee per loci X-linked.