Questo programma di ricerca è rivolto allo studio delle RSA di ligandi che interagiscono o con i recettori della classe iGlu, responsabili della rapida depolarizzazione delle cellule postsinaptiche o con le proteine di trasporto di Glu. Delle tre classi di recettori iGlu: NMDA,AMPA e KA, verrà analizzato in modo approfondito il sottotipo recettoriale NMDA. La disponibilità di agonisti e di antagonisti altamente selettivi è un prerequisito indispensabile per valutare il ruolo fisiologico dei diversi sottogruppi dei recettori iGlu. Un rilevante numero di agonisti e di antagonisti del Glu sono stati sintetizzati ed hanno permesso di caratterizzare farmacologicamente alcuni sottotipi dei recettori iGlu, segnatamente NMDA e AMPA. Un modo per ottenere la selettività d'azione consiste nel riprodurre la struttura del Glu in sistemi conformazionalmente bloccati. Con questa impostazione questa gruppo di ricerca ha recentemente sintetizzato una serie di proline bicicliche fra le quali è risultato particolarmente interessante il derivato CIP-A. Il composto ha mostrato una notevole attività sia sui recettori AMPA che KA. Abbiamo poi sintetizzato le corrispondenti 3-idrossiisossazoline (HIP-A e HIP-B) che hanno mostrato attività su alcuni trasportatori del Glu. Con la presente richiesta di finanziamento, utilizzando HIP-A e HIP-B come composti di riferimento, ci proponiamo di studiarne in modo approfondito i fattori strutturali che influenzano il loro profilo farmacologico. Nella prima fase del progetto sintetizzeremo gli stessi composti in forma enantiomericamente pura e ne valuteremo la relazione fra chiralità e attività biologica. Successivamente progetteremo e prepareremo nuovi analoghi con lo scheletro del Glu bloccato in un sistema spiranico. La valutazione dell'attività biologica dei nuovi composti verrà effettuata sia con tecniche di binding che con test elettrofisiologici. In parallelo, sfruttando il principio dell'omologazione di Glu, prepareremo nuovi antagonisti dei recettori NMDA caratterizzati dalla presenza di un nucleo pirazolinico che sostituirà quello isossazolinico. In tal modo sarà possibile valutare l'impatto dei fattori elettronici e sterici sull'attività e sulla selettività verso i recettori NMDA.