Il sistema somatostatina come potenziale target terapeutico in oncologia: studio in modelli di carcinoma prostatico umano
Progetto PRESUPPOSTI
Il carcinoma prostatico è la prima neoplasia per incidenza nella popolazione maschile e la seconda per mortalità. Il tumore è inizialmente androgeno-dipendente e quindi la terapia ormonale definita blocco androgenico combinato (CAB) risulta efficace. Tuttavia, negli stadi più avanzati subentra l¿androgeno-indipendenza o refrattarietà, con perdita di efficacia della terapia CAB. Ciò indica come vi sia una forte necessità di sviluppare approcci terapeutici innovativi al riguardo.
Nella fase androgeno-indipendente, la progressione tumorale è sostenuta da una serie di fattori di crescita e neuropeptidi, che potrebbero rappresentare nuovi target terapeutici. La somatostatina, insieme ad altri prodotti secreti da cellule neuroendocrine (serotonina, cromogranina A, bombesina, vasoactive intestinal peptide, neuropeptide Y) potrebbe quindi avere un ruolo importante nel controllo della crescita del carcinoma prostatico, interagendo localmente con specifici recettori presenti su cellule stromali ed epiteliali.
Il sistema somatostatina è composto dal ligando (somatostatina, in due forme (14 e 28 aminoacidi)) e da recettori di membrana accoppiati a proteine G (sottotipi sst1, 2A/B, 3, 4, 5), in grado di interagire con i recettori dopaminergici DR1 e DR2. La somatostatina è un peptide ubiquitario coinvolto nella regolazione di secrezioni ormonali (ormone della crescita, insulina, glucagone, peptide intestinale vasoattivo ¿VIP-) ed esocrine (secrezione acida gastrica e secrezioni pancreatiche e biliari) e, di particolare rilievo nel contesto oncologico, anche nel controllo del ciclo cellulare e dell¿apoptosi.
DESCRIZIONE E OBIETTIVO DELLA RICERCA
Lo studio proposto si propone di valutare:
a) l¿espressione genica e proteica dei 5 sottotipi recettoriali della somatostatina e dei recettori dopaminergici DR1 e DR2 in linee cellulari umane di carcinoma prostatico androgeno-dipendente (LNCaP) e indipendente (DU145) (analisi real time PCR, Western blot);
b) le principali vie intracellulari di segnale (MAPchinasi, cAMP) modulate dall¿attivazione di questi recettori (analisi Western blot, radioimmunoassay);
c) il possibile ruolo svolto da somatostatina e da alcuni suoi analoghi agonisti nella proliferazione, regolazione del ciclo cellulare e apoptosi nelle suddette linee cellulari (incorporazione di 5-bromo-2¿-desossiuridina, analisi con FACSscan);
d) la possibile regolazione, da parte di somatostatina e di analoghi agonisti, dell¿espressione genica e secrezione di alcuni biomarkers quali il prostatic specific antigen (PSA) e il tumor suppressor gene hZAC (analisi real time PCR, Western blot, immunofluorescenza, radioimmunoassay).
I risultati di questo studio potrebbero quindi permettere di identificare meglio quali recettori o combinazioni di recettori per somatostatina (e dopamina) e quali vie di segnale potranno essere oggetto di più approfonditi studi futuri, con l¿obiettivo di contrastare la progressione del carcinoma prostatico.