Le basi farmacologiche

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa cronica e progressiva, causata da eventi diversi convergenti in processi di alterazione della normale funzionalità sinaptica neuronale. In modo particolare, una disfunzionalità delle sinapsi glutammatergiche, affiancata ad una perdita di plasticità sinaptica si osserva già negli stadi più precoci della malattia. La sinapsi glutammatergica è caratterizzata dal punto di vista strutturale da complesse interazioni proteina-proteina che interessano sia il dominio presinaptico che la componente della membrana post-sinaptica. In modo particolare il compartimento postsinaptico è caratterizzato dalla presenza di una complessa rete d'interazioni proteina-proteina che vede organizzati sia recettori ionotropici che metabotropici per il glutammato, elementi di trasduzione del segnale e proteine scaffolding o d'ancoraggio. E' in questo ambito molecolare che vengono identificati nuovi target terapeutici che possono condurre al disegno di strategie farmacologiche innovative. recentemente, il nostro laboratorio ha identificato e caratterizzato l'interazione tra Synapse-Associated Protein-97 (SAP97), una proteina coinvolta nel trafficking di proteine verso la sinapsi eccitatoria, e ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase 10), il candidato più accreditato come alpha-secretasi. Mediante quest'interazione diretta, SAP97 media il trafficking di ADAM10 verso la membrana post-sinaptica dove l'enzima può esercitare l'attività alpha-secretasica. Questa nuovo meccanismo, apre nuove frontiere alla comprensione dei meccanismi patogenetici di malattia e all'identificazione di nuovi approcci terapeutici.