Determinanti della polarità cellulare: ruolo degli stimoli polarizzanti extracellulari nell'attivazione e mantenimento di programmi genetici e funzionali in organismi multicellulari
Progetto La contribuzione di quest’UO verterà sul ruolo della EMT nella determinazione del fato cellulare e delle modalità di self-renewal nel compartimento staminale mammario. L’approccio scelto è lo studio della proteina Numb, un ben noto determinante del fato cellulare in sistemi modello di sviluppo. Il razionale dell’approccio proposto è il seguente:
1. La EMT è rilevante per la conversione delle cellule staminali (CS)/progenitori normali in CS neoplastiche (vedi la sezione “stato dell’arte”);
2. Numb è un determinante di destino cellulare, che i nostri studi hanno implicato anche nel fato cellulare del compartimento staminale mammario. In particolare, Numb controlla la modalità asimmetrica di divisione della CS (vedi Introduzione al Task 2);
3. L’espressione di Numb è frequentemente perduta in carcinomi mammari, un evento patogeneticamente rilevante per la tumorigenesi mammaria;
4. Le funzioni note di Numb, a livello molecolare, sono quelle di antagonizzare il recettore Notch e di stabilizzare p53. Tuttavia, noi abbiamo scoperto una nuova funzione di Numb in EMT (vedi la sezione “risultati preliminari”). Numb è un soppressore della EMT e la sua perdita di espressione causa l’acquisizione di motilità di tipo mesenchimale.
Sulla base di quanto descritto, quindi, noi proponiamo che Numb sia un determinante critico nel controllo della divisione asimmetrica delle CS mammarie. La perdita di Numb in carcinomi mammaria dovrebbe quindi portare a EMT nel compartimento staminale causando la sua trasformazione neoplastica. La validazione sperimentale di quest’ipotesi comprenderà:
1. L’identificazione del macchinario molecolare controllato da Numb che porta a EMT laddove l’espressione di Numb è abrogata;
2. L’analisi di se la perdita di Numb comporti divisione simmetrica delle CS mammarie via EMT.
1. La EMT è rilevante per la conversione delle cellule staminali (CS)/progenitori normali in CS neoplastiche (vedi la sezione “stato dell’arte”);
2. Numb è un determinante di destino cellulare, che i nostri studi hanno implicato anche nel fato cellulare del compartimento staminale mammario. In particolare, Numb controlla la modalità asimmetrica di divisione della CS (vedi Introduzione al Task 2);
3. L’espressione di Numb è frequentemente perduta in carcinomi mammari, un evento patogeneticamente rilevante per la tumorigenesi mammaria;
4. Le funzioni note di Numb, a livello molecolare, sono quelle di antagonizzare il recettore Notch e di stabilizzare p53. Tuttavia, noi abbiamo scoperto una nuova funzione di Numb in EMT (vedi la sezione “risultati preliminari”). Numb è un soppressore della EMT e la sua perdita di espressione causa l’acquisizione di motilità di tipo mesenchimale.
Sulla base di quanto descritto, quindi, noi proponiamo che Numb sia un determinante critico nel controllo della divisione asimmetrica delle CS mammarie. La perdita di Numb in carcinomi mammaria dovrebbe quindi portare a EMT nel compartimento staminale causando la sua trasformazione neoplastica. La validazione sperimentale di quest’ipotesi comprenderà:
1. L’identificazione del macchinario molecolare controllato da Numb che porta a EMT laddove l’espressione di Numb è abrogata;
2. L’analisi di se la perdita di Numb comporti divisione simmetrica delle CS mammarie via EMT.