Progetto PSR (2026) Linea 8 - Sottomisura A - Dott. Giuseppe D'ORAZIO - Progettazione e sintesi di derivati disaccaridici ossazolinici per la generazione di coniugati anticorpo farmaco

Il progetto di ricerca prevede la progettazione e la sintesi di derivati disaccaridici ossazolinici per la preparazione e sviluppo di coniugati anticorpo farmaco citotossico, per terapie antitumorali innovative e selettive. La preparazione del coniugato anticorpo-farmaco prevede di sintetizzare composti intermedi costituiti dal payload citotossico, legato con un opportuno linker a un derivato disaccaridico. Tale intermedio payload-linker-disaccaride verrà quindi coniugato all’anticorpo mediante glicoconiugazione enzimatica. L’approccio prevede quindi la sintesi di composti costituiti da un payload citotossico collegato, tramite un linker appropriato, a un disaccaride convertito in ossazolina. Tale intermedio è progettato per essere trasferito selettivamente sul dominio Fc dell’anticorpo selezionato, attraverso enzimi chiamati endoglicosidasi in grado di catalizzare simultaneamente deglicosilazione dei glicani già naturalmente presenti sui domini Fc degli anticorpi e riglicosilazione, sulla posizione Asn297, con opportuni zuccheri donatori recanti un ciclo ossazolinico. Studi recenti indicano che ossazoline derivate da Manβ1,4GlcNAc, Glcβ1,4GlcNAc e Galβ1,4GlcNAc rappresentano substrati particolarmente efficienti per tali endoglicosidasi, rendendoli piattaforme ideali per l’ottimizzazione di processi di glycan remodeling. Gli obiettivi del progetto comprendono: (1) la preparazione di derivati ossazolinici disaccaridici modello per definire condizioni di coniugazione riproducibili ed efficienti; (2) la sintesi di analoghi funzionalizzati con gruppi funzionali adatti alla funzionalizzazione con payload citotossici e la successiva coniugazione enzimatica all’anticorpo; (3) la realizzazione di versioni fluorescenti degli stessi intermedi per studi sull’efficienza di trasferimento. L’insieme di queste attività consentirà di sviluppare strumenti molecolari versatili per la progettazione di nuovi coniugati anticorpo farmaco basati su architetture glicosidiche controllate.