Pathobiology of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a role of the Prokineticin system
Progetto Il dolore neuropatico (NP) è una patologia invalidante ed incurabile, causato da lesioni del sistema somatosensoriale conseguenti a trauma, malattie metaboliche o al trattamento chemioterapico (CIPN). Considerando l¿elevata incidenza tumorale e l¿alta sopravvivenza dei pazienti sottoposti a chemioterapici, CIPN rappresenta un¿ulteriore condizione patologica per il paziente. La componente neuroinfiammatoria e la sensibilizzazione neuronale svolgono un ruolo chiave nello sviluppo del NP. Le prochineticine (PK) sono una nuova famiglia di chemochine in grado di diminuire le soglie nocicettive e di modulare le risposte immuni attivando recettori a proteine G (PKR1 e PKR2). Considerando che il sistema PK è iperespresso in condizioni infiammatorie o di NP (dati preliminari), questi mediatori sembrano i candidati ideali per modulare le interazioni neuro immunologiche alla base dello sviluppo della CIPN. Indagheremo quindi il ruolo del sistema PK nella patogenesi della CIPN.
Utilizzando due farmaci chemioterapici (Bortezomib e Vincristina), comunemente associati allo sviluppo di CIPN, si verificherà nel topo il ruolo del sistema PK nella patogenesi di questo tipo di dolore. L¿obbiettivo finale è quello di identificare se il sistema PK è necessario e sufficiente per lo sviluppo e il mantenimento di questa patologia, la cui fisiopatologia risulta oscura. Identificheremo in dettaglio quale componente del sistema (PK2, PKR1, PKR2) è più coinvolto e quale cellula (neurone, glia, cellula endoteliale e cellule immuni infiltranti) è responsabile della overespressione del sistema. Ci proponiamo di correlare le modificazioni PK/ PKR con lo sviluppo del dolore e delle alterazioni morfologiche, biochimiche, ed infiammatorie che avvengono lungo la via di trasmissione del dolore. Intervenendo con un approccio genetico e farmacologico sia in vitro sia in vivo vogliamo dimostrare definitivamente il coinvolgimento del sistema PK in questo tipo di dolore.
Nel corso del progetto verranno utilizzate sinergicamente tecniche di indagine in vivo ed in vitro (comportamentali, biochimiche, immunitarie, immunocitochimica). Verranno utilizzati animali knock out per PKR1/2 o PK2 inoltre, considerando che topi PKR2 KO sono molto difficili da ottenere, verrà anche utilizzata una tecnica avanzata di silenziamento genico in vivo che abolisce il signalling delle prochineticine nell¿animale. Contemporaneamente all¿approccio genetico si procederà con un approccio farmacologico mediante l¿utilizzo di antagonisti non peptidici specifici per i recettori PKR