Una caratteristica fondamentale della patogenesi molecolare delle sindromi di disabilità intellettiva e' rappresentata da una alterazione morfologica delle spine dendritiche. Queste alterazioni, che perturbano il corretto funzionamento della sinapsi eccitatoria, sono state riscontrate sia in modelli animali che in pazienti. In condizioni fisiologiche, la struttura delle spine dendritiche è modulata dall¿espressione genica e da meccanismi di traduzione locale. Il progetto è mirato alla studio del meccanismo d¿azione come messaggero nucleare di una nuova proteina sinaptica, RNF10, e all¿analisi del ruolo dei suoi geni target. RNF10 è in grado di legare recettori specifici per il glutammato (NMDA) e in condizioni di attivazione sinaptica, di traslocare al nucleo e agire come modulatore della trascrizione. Geni target di RNF10, quali Ophn1, ArhGef6, ArhGap4 e MMP-9 sono stati correlati a sindromi di disabilità intellettiva e possono essere regolati da meccanismi di traduzione locale.
Obiettivo principale di questo studio è comprendere la reciproca interazione tra i meccanismi di traduzione locale nelle spine dendritiche e i processi nucleari di induzione genica nella regolazione della morfologia dendritica in neuroni eccitatori, in modelli sperimentali di disabilità intellettiva. Verrà analizzata nei dettagli molecolari l¿ipotesi che RNF10 possa agire a livello nucleare inducendo l¿espressione di geni rilevanti per la morfologia e struttura delle spine dendritiche. Verrà inoltre valutata la possibilità di modulare l'espressione di RNF10 e dei geni ad essa correlati per revertire l¿alterazione morfologica dendritica che si osserva in modelli animali di disabilità intellettiva. Il raggiungimento di questi risultati permetterà di identificare nuovi bersagli terapeutici per il trattamento di sindromi di disabilità intellettive, patologie ancora ad oggi senza cure efficaci.
Il progetto affronterà lo studio dei meccanismi traduzionali locali e di meccanismi trascrizionali a livello nucleare rilevanti per l¿espressione di proteine coinvolte in sindromi di disabilità intellettive tramite. La collaborazione tra i gruppi partecipanti permetterà l'utilizzo di approcci tecnologici innovativi e multidisciplinari. Il progetto è articolato in tre workpackages e prevede in una prima fase la validazione di geni target di RNF10 e la successiva l¿analisi di RNF10 e dei suoi geni target in validati modelli animali di disabilità intellettiva. Nell'ulitma fase dello studio sarà valutato il ripristino di una corretta morfologia e funzionalità sinaptica sia in vitro che in vivo in modelli animali, tramite utilizzo di approcci sperimentali diversi e complementari: overespressione in vivo di RNF10 e/o dei suoi geni target e classici stimoli farmacologici.
Il progetto si prefigge il raggiungimento dei seguenti risultati: 1.Identificazione e caratterizzazione di un nuovo messaggero nucleare - RNF10 - e dei suoi geni target. 2. Caratterizzazione del ruolo di RNF10 e dei suoi geni target nell'organizzazione strutturale delle spine dendritiche. 3.Caratterizzazione del ruolo di RNF10 e dei suoi geni target in modelli animali di sindromi di disabilità intellettiva. 4.Identificazione di geni regolati da FMRP e RNF10 come nuovi bersagli terapeutici in sindromi di disabilità intellettiva.