La linfangiogenesi in condizioni normali e patologiche: un approccio "fish&fur" per lo studio dei network regolativi alla base del differenziamento linfatico

Questo progetto e’ incentrato sull’uso di due sistemi sperimentali tra loro complementari, il topo e lo zebrafish, per la caratterizzazione di geni importanti per le prime fasi dello sviluppo linfatico. Il progetto muove dall’idea, ormai accettata, che molecole e pathway molecolari importanti per la linfangiogenesi nell’embrione siano riattivati o deregolati in condizioni patologiche nell’adulto. Lo studio qui proposto e’ centrato su un gene che si sta rivelando cruciale nelle prime fasi del differenziamento delle cellule endoteliali del sistema linfatico, SOX18. Il gene SOX18, che codifica per un fattore trascrizionale, e’ mutato in pazienti affetti dalla sindrome HLT (Hypotrichosis-Lymphedema-Telangiectasia). Recentemente, il gruppo proponente dell’Universita’ degli Studi di Milano ha identificato e caratterizzato, per quanto concerne lo sviluppo vascolare, la proteina Sox18 in zebrafish, un utile sistema modello per lo studio dello sviluppo dei vertebrati e delle patologie umane. Il gruppo partner presso l’Institute for Molecular Bioscience (IMB) dell’Universita’ del Queensland, in Australia, studiando un modello murino della patologia umana HLT ha recentemente dimostrato che SOX18 promuove il differenziamento linfatico controllando quello che finora era stato considerato il gene principe alla base del sistema linfatico, Prox1. Scopo di questo progetto e’ quello di chiarire, in maniera piu’ approfondita, il ruolo di Sox18 nelle prime fasi dello sviluppo linfatico, indagando il network regolativo che implica questa proteina nel differenziamento endoteliale linfatico. In particolare, ci proponiamo di i) creare reagenti (linee transgeniche) che permettano di seguire in dettaglio l’espressione del gene Sox18 nello sviluppo embrionale; ii) analizzare i rapporti tra il pathway regolativo controllato da Sox18 e altri pathway importanti nel differenziamento linfatico (cross-talk Sox18/fattori di crescita endoteliali VEGF-C/D); iii) identificare nuovi geni importanti nel differenziamento endoteliale linfatico, mediante analisi del profilo di espressione genica in condizioni in cui Sox18 sia mutato (topo) o sottodosato (zebrafish). Potenziali nuovi target terapeutici cosi’ identificati saranno caratterizzati in zebrafish dal punto di vista funzionale.