Valutazione preclinica di combinazioni di farmaci a bersaglio molecolare per la terapia di tumori con attivazione di MAPK e PI3K

Presupposti della ricerca - Le lesioni genetico-molecolari e la conseguente attivazione di vie di trasduzione del segnale (es., MAPK, PI3K) in grado di promuovere la proliferazione cellulare e l’angiogenesi, bloccare la differenziazione, inibire l’apoptosi, o indurre instabilità genomica giocano un ruolo chiave nella patogenesi e nella progressione dei tumori, consentendo alle cellule neoplastiche un vantaggio di sopravvivenza e/o l’acquisizione di chemio-radioresistenza. MAPK e PI3K costitutivamente attivate svolgono un ruolo chiave sia nella linfomagenesi che nell’insorgenza di carcinomi tiroidei e rappresentano pertanto bersagli terapeutici ottimali allo scopo di ripristinale i meccanismi di regolazione della crescita cellulare. I linfomi costituiscono il quinto tipo di tumore negli Stati Uniti, con approssimativamente 66.000 nuovi casi di Linfoma non-Hodgkin (LNH) e 8.500 nuovi casi di Linfoma di Hodgkin (LH) per anno. Una significativa proporzione di pazienti con LNH ad alto rischio (20 - 30%) e di LH recidivato (50 - 60%) non vengono curati dagli attuali trattamenti, suggerendo la necessità di trattamenti con farmaci a bersaglio molecolare nei casi di pazienti con linfoma ad alto rischio, recidivato o refrattario. Il carcinoma tiroideo (CT) è il tumore maligno endocrino più comune con un’incidenza annuale di circa 4 casi per 100.000 individui. I CT a basso grado di differenziamento hanno una mortalità >90% a 1 anno dalla diagnosi. Gli oncogeni RET e B-RAF sono frequentemente implicati nei CT e agiscono entrambi attivando costituzionalmente le MAPK. Recenti evidenze dimostrano come lo stimolo selettivo dell’oncosoppressore RIα abbia un potente effetto inibitorio dose-dipendente sulla crescita cellulare e sulla fosforilazione di ERK. Descrizione e obiettivo della ricerca - Analizzare in vitro (cellule primarie e linee cellulari) e in vivo (modelli di xenotrapianto di tumori umani in topi NOD/SCID) l’attività anti-antitumorale e il meccanismo di azione di farmaci a bersaglio molecolare usati da soli o in combinazione. I farmaci che si prevede di usare sono: Perifosina, inibitore di PI3K/AKT/mTOR; Sorafenib, inibitore di RAF/MEK/ERK; Givinostat, inibitore delle iston-deacetilasi; 8-PIP-cAMP, 8-HA-cAMP e 8-Cl-cAMP, attivatori dell’oncosoppressore RIα. Questo progetto costituisce un tipico esempio di medicina traslazionale in quanto ha l'obiettivo di trasferire nel breve termine nuove strategie di terapia antitumorale da modelli animali alla sperimentazione clinica con lo scopo di rispondere a problematiche cliniche rilevanti, incluso il potenziale terapeutico di bersagliare anomalie molecolari patogeneticamente rilevanti nella oncogenesi.