POTENZIALE TERAPEUTICO IN MEDICINA COMPLEMENTARE DEGLI ACIDI GRASSI OMEGA-3 A LUNGA CATENA NEL TRATTAMENTO DEL TUMORE AL SENO; VALUTAZIONE DELLA STRUTTUTRA E FUNZIONE DELLA MEMBRANA BIOLOGICA E DEI RECETTORI AD ATTIVITA' TIROSINCHINASICA
Progetto Gli acidi grassi a lunga catena omega-3 (LCPUFA omega-3) svolgono funzioni strutturali e metaboliche, come costituenti delle membrane cellulari e mediatori o precursori di composti ad attività biologica.
Dati recenti hanno dimostrato un loro effetto favorevole nel trattamento del tumore al seno.
L'incorporazione di omega-3 nei fosfolipidi di membrana ne modifica le proprietà chimico-fisiche. Studi in vitro indicano che la somministrazione alle cellule in coltura di LCPUFA induce il rimodellamento di particolari domini di membrana (rafts e caveole), con conseguente modificazione nella trasduzione del segnale.
Precedenti lavori svolti nel nostro laboratorio, in pazienti con tumore alla mammella ed al colon, hanno evidenziato che la concentrazione nei lipidi plasmatici di LCPUFA omega-3 è diminuita significativamente. Il legame tra LCPUFA, rafts e caveole è rappresentato dall'attività antiapoptotica, ceramide-mediata, della sfingomielinasi neutra che risiede prevalentemente nei raft. Wu et al (Int. J. Cancer, 2005, 117: 340-348) hanno dimostrato di recente che i LCPUFA omega-3 rallentano la crescita del tumore mediante attivazione della N-SMY-ase con conseguente aumento della concentrazione di ceramide.
Negli ultimi anni significativi progressi sono stati compiuti al fine di comprendere il ruolo che i due membri della famiglia recettoriale ad attività tirosinchinasica ErbB, EGFR ed ErbB2, svolgono nello sviluppo fisiologico della ghiandola mammaria di topo così come nello sviluppo e progressione di tumori mammari.
Nel nostro laboratorio è stato dimostrato in cellule di epitelio mammario normale di topo (cellule HC11) che il ganglioside GM3, dalla cui idrolisi può generarsi il ceramide, è in grado di alterare i livelli d'espressione dell'EGFR e della forma tirosina-fosforilata di ErbB2.
Il programma di ricerca si propone di studiare la funzionalità dei due recettori di membrana ErbB2 ed EGFR durante il differenziamento cellulare, dopo modificazione della composizione della membrana cellulare mediante trattamento con [D]-PDMP (inibitore della sintesi endogena di gangliosidi) e aggiunta di GM3 esogeno al terreno di cultura, o mediante trattamento con LC-PUFA omega-3.
Poiché la prognosi e il trattamento dei tumori mammari è fortemente correlato con i livelli di espressione dei recettori per gli estrogeni (ER) e dei recettori ErbB abbiamo anche scelto due linee cellulari tumorali umane MDA-MB231 (ER-, EGFR high) e MCF-7 (ER+; EGFR low) al fine di valutare gli effetti del trattamento con omega-3.
I risultati ottenuti nello scorso anno hanno dimostrato che: gli acidi grassi EPA, DHA sono metabolizzati differentemente dalle due linee cellulari e incorporati nei fopsfolipidi PE e PC. L'EPA viene metabolizzato rapidamente a DPA che potrebbe rappresentare un mediatore cellulare.
Le due linee sono diversamente sensibile ai PUFA omega-3, che inducono apoptosi e riduzione della proliferazione cellulare, mentre l'AA aumenta proliferazione cellulare