L'ipossia è un evento comune in molte patologie di natura respiratoria, cardiovascolare e neoplastica. Le risposte all'ipossia sono però eterogenee, essendo rappresentate in primis da vasocostrizione polmonare e vasodilatazione sistemica. La ricerca sarà quindi indirizzata alla comprensione dei meccanismi fisiopatologici che mediano le risposte globali all'ipossia, rivolgendo particolare attenzione allo studio della biochimica e delle basi molecolari che sottostanno alle differenti risposte polmonari e sistemiche. A tal fine, si dimostrerà l'eventuale implicazione di una disregolazione dell'ossido d'azoto, così come dell'aumentato stress ossidativo-nitrosativo, e se questi processi siano responsabili dell'alterato rimodellamento della matrice extracellulare e dei vasi sanguigni sia nel polmone, con conseguenti ipertensione polmonare, edema e insufficienza respiratoria, che nella muscolatura scheletrica, con conseguente vasodilatazione e danno tissutale. La ricerca sarà pertanto indirizzata allo studio dei meccanismi cellulari e molecolari che caratterizzano le risposte all'ipossia, con particolare riguardo a molecole quali l'ossido d'azoto (NO) e l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1), che possono riflettere un'alterazione della permeabilità della barriera alveolo-capillare e delle sue proprietà coagulative e di sintesi proteica, con conseguente danno polmonare. Sarà inoltre studiato il ruolo espletato dalle specie reattive dell'azoto (RNS) in relazione allo sviluppo e alla progressione della disfunzione indotta dall'ipossia nella muscolatura scheletrica. Saranno analizzate le interazioni tra questi fattori e alcuni importanti protagonisti del rimodellamento e della riparazione tissutale, quali le metalloproteinasi della matrice extracellulare (MMPs), gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP) e le proteine da shock termico (Hsp). Gli studi saranno eseguiti in un modello sperimentale suino di ipossia/riossigenazione di tipo acuto. In questi animali saranno valutate l'ipertensione polmonare ipossica e l'ipotensione sistemica, la funzione cardiovascolare e l'edema polmonare. Sarà eseguita inoltre un'analisi ecocolordoppler del flusso in arteria e vena femorale e saranno prelevati campioni di sangue arterioso e venoso per le successive titolazioni. Campioni autoptici di tessuto polmonare e di muscolo scheletrico dell'arto posteriore saranno analizzati per mettere in evidenza e quantificare TIMP-1, MMP-2/9 e PAI-1. L'obiettivo della ricerca sarà quindi quello di riuscire a chiarire in modo particolareggiato i ruoli di singole molecole nel quadro di risposte adattative a condizioni parafisiologiche quali l'ipossia in distretti (polmonare e periferico) diversamente regolati.