Organizzazione strutturale della sinapsi eccitatoria e suo ruolo in patologie neurodegenerative

La sinapsi glutamatergica è caratterizzata dal punto di vista strutturale da complesse interazioni proteina-proteina che interessano sia il dominio presinaptico che la componente della membrana post-sinaptica. In modo particolare il compartimento postsinaptico è caratterizzato dalla presenza di una complessa rete di interazioni proteina-proteina che vede organizzati sia recettori ionotropici che metabotropici per il glutammato, elementi di trasduzione del segnale e proteine scaffolding (MAGUK) o di ancoraggio. E' in questo ambito molecolare che vengono identificati nuovi target terapeutici che possano condurre al disegno di strategie farmacologiche innovative. Recentemente, il nostro laboratorio ha identificato e caratterizzato l'interazione tra Synapse-Associated Protein-97 (SAP97), una proteina coinvolta nel trafficking di proteine verso la sinapsi eccitatoria, e ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase 10), il candidato più accreditato come alpha-secretasi. Mediante questa interazione diretta, SAP97 media il trafficking di ADAM10 verso la membrana post-sinaptica dove l'enzima può esercitare l'attività alpha-secretasica. Questo nuovo meccanismo, apre nuove frontiere alla comprensione dei meccanismi patogenetici della malattia di Alzheimer e all'identificazione di nuovi approcci terapeutici. Inoltre alterazioni della corretta localizzazione sinaptica di recettori NMDA contenenti subunità specifiche sono state identificate dal nostro laboratorio nella malattia di Parkinson. Scopo del progetto sarà quello di utilizzare strategie innovative terapeutiche che abbiano come bersaglio i complessi proteina-proteina localizzati nella sinapsi glutamatergica, quali NMDA/MAGUK e ADAM10/MAGUK. A questo scopo verranno disegnati peptidi cell-permeable in grado di interferire con la formazione di questi complessi e quindi di bloccare vie intracellulari che rappresentano il signalling di neurodegenerazione. Verranno in modo particolare costruiti peptidi che posseggano come peptide cargo un dominio specifico della proteina TAT del virus HIV, che consente la permeabilità alle membrane cellulari. I peptidi cell-permeable così costituiti (CPP) rappresentano uno strumento nuovo, versatile e molto potente, in grado di bloccare la propagazione di segnali di neurodegenerazione e morte cellulare, con una specificità senza precedenti che consente la riduzione degli effetti collaterali.