Presupposti. La malaria rappresenta un grave problema di salute pubblica nel mondo e l'aumento della farmaco-resistenza del P. falciparum ha reso essenziale la ricerca di nuove molecole dotate di attività antimalarica. Il processo di detossificazione dell'eme e le proteasi aspartiche del plasmodio, dette plasmepsine (PLMs), rappresentano dei bersagli molto promettenti. Nei laboratori dove si svolgerà la ricerca oggetto di questa proposta, attraverso la modificazione strutturale di farmaci noti come la clorochina e la chinacrina, sono stati generati originali "leads" dotati di elevata attività contro ceppi di P.f. resistenti alla clorochina e che sono stati oggetto di brevetto (PCT Int. Appl. WO2005037833). Particolarmente interessante è risultato il composto AM-1 (7-cloro-4-(N-lupinil)amminochinolina), un derivato della (-)-lupinina, alcaloide naturale estratto dal Lupinus luteus. Fattore limitante per lo sviluppo di AM-1 è la scarsa disponibilità in natura della (-)-lupinina, mentre la sintesi totale dell'enantiomero puro avrebbe costi proibitivi per un farmaco antimalarico. Molto più semplice ed economicamente abbordabile sarebbe la sintesi del racemo. Inoltre è stato messo a punto il saggio enzimatico per la valutazione delle PLM II e IV, ottenute per via ricombinante ed è stato intrapreso uno screening su molecole di sintesi con la caratteristica di "double-drugs" nelle quali la struttura della statina (inibitore delle PLMs) è legata a quella della primachina o a quella dell'atovaquone attraverso diversi linkers.
Descrizione. E' in programma la sintesi dell'enantiomero destrogiro di AM-1 mediante reagenti otticamente attivi e utilizzando reazioni stereo controllate o partendo dalla lupinina racemo e utilizzando strumenti di stereoselezione enzimatica. Qualora il profilo farmaco-tossicologico dei due enantiomeri risultasse identico, sarà possibile sviluppare il racemo, svincolandosi così dai problemi di disponibilità della lupinina naturale. Si proseguirà inoltre nella sintesi di nuove 4-amminochinoline legate ad un anello pirrolico variamente sostituito, in modo da completare la serie dei composti già sintetizzati e poter meglio effettuare una correlazione struttura-attività antimalarica. Saranno inoltre sintetizzati nuovi "double-drugs" caratterizzati dal sistema 4-amminochinolinico che saranno saggiati contro le PLMs II e IV. Nella ricerca svolta lo scorso anno, l'estratto di Punica granatum è risultato attivo sul saggio del plasmodio, inibisce l'attività delle PLMs e interagisce con i fattori che intervengono nella genesi della malaria severa. La frazione arricchita in tannini è responsabile dell'attività biologica in vitro. Quindi la ricerca procederà identificando i principi attivi e indagando se i metaboliti in vivo possano anch'essi dare un contributo agli effetti osservati.
Obiettivi. Identificazione di composti altamente attivi su P. falciparum, da avviare ad un ulteriore sviluppo (studi in vivo su modelli animali).