La metastatizzazione dei tumori ai linfonodi drenanti rappresenta il primo stadio di disseminazione del tumore nella maggioranza dei tumori umani ed è utilizzato come il maggiore fattore prognostico per la progressione della malattia. Studi recenti indicano che i tumori possono indurre la formazione di vasi linfatici e che questa linfoangiogenesi tumorale è correlata con la metastasi linfonodale in modelli sperimentali di tumore e in molti tipi di tumori umani. Si ritiene che il tumore produca fattori solubili che disturbano la fisiologia del linfonodo risultando in parziale immunosoppressione. I linfonodi che drenano i tumori presentano alterazioni premetastatiche rappresentate da linfoangiogenesi e angiogenesi, difettivo reclutamento linfocitario e modificazioni dell¿espressione di chemiochine. Le chemiochine sono delle piccole proteine secrete con attività chemoattraente per i leucociti e con attività di tipo citochinico. Il recettore per chemiochine D6 è espresso selettivamente dai vasi linfatici. Non è in grado di mediare risposte chemiotattiche, mentre lega, internalizza e degrada chemiochine CC infiammatorie agendo come un recettore spazzino. Risultati recenti ottenuti dal gruppo proponente mediante l'uso di topi D6-/- indicano che D6 gioca un ruolo non ridondante nella modulazione del trasporto delle chemiochine al linfonodo drenante, permettendo l¿accumulo di chemiochine al tempo e alla dose giusta necessarie per generare una risposta immune efficiente.
L¿infiammazione è essenziale per una difesa effettiva ma l¿infiammazione cronica può predisporre al cancro. Le chemiochine infiammatorie sono state trovate in quasi tutti i tumori e i topi deficienti per D6 sono più suscettibili ai tumori in condizioni infiammatorie croniche.
I meccanismi molecolari che controllano l¿interazione tra le cellule del cancro con l¿endotelio linfatico sono scarsamente definiti, ma è stato dimostrano un chiaro ruolo per le chemiochine rilasciate dal linfatico nel guidare la migrazione delle cellule del tumore verso il linfonodo. Il recettore D6 espresso dal linfatico, neutralizzando le chemiochine infiammatorie prodotte localmente, modificherebbe il microambiente chemiochinico tumorale, influenzando non solo l¿infiltrazione leucocitaria ma anche la disseminazione metastatica del tumore attraverso il linfatico e la linfoangiogenesi. Inoltre la rimozione delle chemiochine ad opera di D6 potrebbe rappresentare un nuovo ed effettivo metodo di soppressione tumorale.
Per valutare questa ipotesi saranno effettuate analisi immunoistochimoche per studiare l¿espressione di D6 in sezioni di tumore e di linfonodi drenanti il tumore. Quindi verrà valutato il ruolo di D6 nel reclutamento leucocitario al linfonodo, nella crescita tumorale, linfoangiogenesi e metastatizzazione linfonodale attraverso l'uso di modelli di tumore con metastatizzazione spontanea al linfonodo in topi normali e deficienti per D6.