Presupposti:
la neuroserpina (NS) è una proteina sintetizzata e secreta principalmente dai neuroni, dove regola la formazione delle connessioni interneurali e la plasticità sinaptica.
La NS appartiene alla famiglia degli inibitori delle proteasi a serina (serpine), in particolare inibisce l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA). Attraverso tale funzione conferisce protezione neurale in patologie quali l'ischemia cerebrale e l'epilessia.
Mutazioni puntiformi nella NS causano transizioni conformazionali aberranti e la formazione di polimeri di NS che vengono trattenuti nel reticolo endoplasmatico dei neuroni, dando origine a corpi d'inclusione. Questo fenomeno è associato a una forma di demenza a trasmissione autosomica dominante denominata encefalopatia familiare con corpi d'inclusione formati da NS (FENIB). Le mutazioni della NS che portano a maggiore instabilità conformazionale interessano i neuroni del cervelletto e del talamo e si accompagnano ad un inizio precoce della malattia (entro la seconda decade di vita), la quale è associata ad un'epilessia mioclonica progressiva. Invece, mutazioni meno gravi portano a inclusioni neurali corticali ampiamente distribuite e ad un inizio più tardivo della demenza, che assume andamento lentamente progressivo. La FENIB è un classico esempio delle malattie da alterata conformazione proteica, quali le amiloidosi, la Malattia di Alzheimer, il Morbo di Parkinson, la Crrutzfeldt-Jacob e la fibrosi cistica.
Descrizione:
nella FENIB c'è una stretta correlazione tra la gravità dell'alterazione molecolare nella NS e la severità della manifestazione clinica associata. Verranno sviluppati studi a livello proteico per la comprensione di tale correlazione. Le mutazioni fino ad ora trovate nel gene della NS causa di FENIB sono 4, ci si propone quindi di determinare le proprietà inibitorie delle proteine mutate e di darne una caratterizzazione conformazionale. In particolare, saranno definiti per ciascun mutante: (1) meccanismo di inibizione, (2) valori delle costanti di inibizione, (3) il meccanismo di polimerizzazione in vitro.
Obiettivo:
il complesso legame tra fattori genetici ed ambientali ha reso difficile decifrare gli eventi correlanti l'aggregazione proteica intracellulare con la presentazione clinica nelle malattie neurodegenerative complesse: a differenza di queste, la FENIB costituisce un modello d'indagine relativamente semplice. Il chiarimento del meccanismo molecolare della FENIB potrà fornire importanti informazioni di prevenzione e cura per tale patologia ed essere d'aiuto nello sviluppo di strategie mirate ad altre patologie ad origine conformazionale.