L¿aumento considerevole di proteine transmembrana (per lo più di origine procariotica), la cui struttura è stata risolta sperimentalmente, consente di affrontare la modellazione per omologia di un numero significativo di proteine umane transmembrana di interesse terapeutico. Esemplificative, in tal senso, sono le due strutture recentemente risolte di proteine GPCR, che dovrebbero consentire di modellare in modo affidabile qualsiasi recettore accoppiato alle proteine G e di studiarne, con tecniche di docking, le capacità interattive con ligandi noti in letteratura, progettati razionalmente (rational drug design) o individuati da librerie di composti chimici (virtual screening).
In questi ultimi anni, la letteratura scientifica ha registrato numerosi lavori di modeling sui GPCR, i cui risultati hanno evidenziato le notevoli potenzialità di tali studi computazionali. Tuttavia, due problematiche meritano maggiore attenzione se si desidera migliorare ulteriormente la qualità dei modelli in silico. La prima problematica concerne l¿uso costante dello stesso templato sperimentale per modellare qualsiasi recettore GPCR con il rischio di costruire tanti ¿cloni¿, che perdono le loro peculiarità conformazionali per adattarsi forzatamente alla struttura del templato. Per evitare tale pericolo, abbiamo recentemente proposto una nuova tecnica frammentale che modella ogni segmento strutturale del recettore separatamente e poi sfrutta il riferimento sperimentale solo alla fine per guidare l¿assemblaggio dei segmenti così costruiti. Tale metodo consente di privilegiare l¿omologia locale di tali recettori evitando di costruire modelli troppo simili al templato sperimentale. Inoltre, tale approccio frammentale è stato utilizzato con successo non solo per i GPCR ma anche per canali ionici e trasportatori di membrana.
Un secondo problema della modellazione dei GPCR, alla cui risoluzione è dedicato questo progetto è la staticità dei modelli ottenuti che non permette analizzare la flessibilità recettoriale che ne induce l¿attivazione e ne influenza le capacità interattive. Infatti, l¿attivazione dei recettori GPCR è spesso dovuta a cambi conformazionali delle eliche transmembrana, che, per interazione con agonisti o spontaneamente (attività costitutiva), si avvicinano, dando vita ad una conformazione più chiusa del recettore. Tale flessibilità delle eliche TM è principalmente dovuta ai residui di prolina che possono indurre un piegamento più o meno accentuato delle eliche e possono perciò modulare l¿apertura globale del recettore GPCR. Scopo di tale progetto di ricerca è quindi quello di esaminare l¿influenza dei residui di prolina sulla conformazione dei recettori GPCR, costruendo modelli recettoriali che si differenziano per l¿inclinazione delle eliche contenenti prolina ed esaminando come tali differenze conformazionali influenzino le capacità interattive dei modelli ottenuti.