I recettori nicotinici neuronali (nAChR) sono molecole chiave nella trasmissione colinergica a livello dei gangli e del sistema nervoso centrale. Sono dei canali ionici la cui apertura e¿ controllata dall'acetilcolina e sono costituiti da piu¿ subunita¿ che ne determinano le caratteristiche biofisiche e farmacologiche. Gli nAChR hanno grande importanza nella patogenesi di molte malattie, tipo le malattie di Alzheimer e Parkinson, senescenza, schizofrenia, depressione, epilessia.Ultimamente sono gia¿ comparsi in commercio farmaci utilizzabili nel tabagismo e sono in fase di sperimentazione clinica (1 e 2)molti farmaci da utilizzare nel morbo di Alzheimer e nella schizofrenia. La ricerca propone i seguenti obiettivi: 1- continuare a studiare la composizione in subunita¿ dei nAChR presenti in alcune aree centrali(abenula, il tratto infundibulare,la corteccia temporale, le vie dopaminergiche nigro- striatali) e di correlarla con alcuni aspetti fondamentali del comportamento riguardanti l'apprendimento, la memoria e la motilità. Questa ricerca sarà condotta in collaborazione con ME Sala della Università di Milano e Michele Zoli dell'Universita¿ di Modena.Per questi studi si utilzzeranno anticorpi antisubunita¿ molto selettivi da noi appositamente preparati e testati ed unici in letteratura e topi KO per le subunità più rilevanti come alfa4, beta2 e beta3. 2) Indagare i meccanismi cellulari di trasporto, assemblaggio e localizzazione dei recettori e vedere come essi possano essere influenzati da trattamenti cronici con farmaci nicotinici.E' noto che i fumatori hanno una maggiore espressione di recettori nicotinici in molte aree cerebrali e che un trattamento cronico con nicotina produce gli stessi effetti. Non sono noti però i meccanismi con i quali questo processo avviene.La nostra ipotesi è che vi sia una facilitazione dell'assemblaggio e del trasporto alla membrana dei recettori e cercheremo di dimostrarlo in vitro con modelli cellulari neuronali anche modificati geneticamente per inserire o togliere proteine specifiche che possano interagire con il traffico intracellulare. 3- in collaborazione con i chimici farmaceutici della nostra Universita' trovare farmaci specifici per i sottotipi dei recettori nicotinici neuronali di tipo alfa6 per identificare leader compounds per un potenziale uso farmacologico nel settore della Alzheimer e della Schizofrenia. Il frutto di questa collaborazione con i chimici farmaceutici è una serie di sostanze attive alcune delle quali sono state depositate in un brevetto quali agonisti parziali di alfa7 con buone caratteristiche farmacocinetiche che sembrano destare interesse industriale e continueremo a perseguire anche questa strada.