Metabolismo lipidico e steroideo in patologie neurodegenerative.Modulazione da parte di fattori nutrizionali

L'Adrenoleucodistrofia (X-ALD,OMIM #300100) è una malattia neurodegenerativa ad andamento progressivo associato ad una ridotta ossidazione degli acidi a grassi saturi a lunga catena non ramificata (VLCFA; Very Long-Chain Fatty Acid). L'accumulo di VLCFA come esteri del colesterolo nel plasma, nella corteccia surrenalica, nella sostanza bianca del cervello è imputato ad un difetto della beta-ossidazione degli acidi grassi a livello perossisomiale. Le manifestazioni cliniche più evidenti sono un progressivo processo di demielinizzazione, l'ipogonadismo e l'alopecia. Il gene difettivo nella patologia mappa sul gene Xq28 e codifica per una proteina perossisomiale di trasporto ABCD1 (ATP-binding cassette) appartenente alla subfamiglia D, membro 1, rinominata ALDP. Le cure attualmente in uso includono terapie ormonali che possano sostituire la mancanza endogena di ormoni steroidei, un rischioso trapianto di midollo e future terapie geniche. Non esiste ancora per questa patologia una cura terapeutica con l'eccezione dell'Olio di Lorenzo, una miscela 4:1 di gliceril trioleoto e gliceril trierucicato che combinato con una riduzione degli acidi grassi nella dieta sembra normalizzare nei pazienti i livelli di VLCFA. In questo caso il processo neurodegenerativo non viene arrestato, poiché questa miscela non è in grado di passare la barriera ematoencefalica. L¿obbiettivo di questo lavoro sarà quello di studiare i meccanismi d'azione coinvolti nella patogenesi della malattia e di affrontare con un approccio multidisciplinare lo studio dell'effetto di potenziali agenti terapeutici, quali fattori nutrizionali e agonisti ad azione sul metabolismo lipidico. Per un possibile approccio terapeutico si vogliono studiare diversi agonisti quali l'acido linoleico coniugato (CLA) (ed isomeri). CLA è un ligando dei PPARs con diversi effetti biologici quali antiobesità ed antitumorale ben documentata anche in modelli animali. Mantiene inoltre le caratteristiche di diene coniugato nonostante vada incontro a processi di elongazione e desaturazione come l¿acido erucico. Come i VLCFA, il CLA, ed i suoi metaboliti, sono in parte beta-ossidati nei perossisomi. Il CLA è particolarmente interessante in riferimento all'ALD, perché è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica. Si useranno come modello sperimentale fibroblasti e linfoblasti ottenuti da pazienti affetti da ALD e da soggetti controllo. I pazienti sono in prevalenza monitorati presso l'Istituto Besta di Milano, Dott.ssa Uziel; l'Ospedale del Bambino Gesù, Roma, Dr. Cappa; Kennedy Krieger Institute, Baltimore, Dr.Watkins. I fibroblasti verranno prelevati dal derma dei soggetti nei centri ospedalieri indicati ed inviati presso il laboratorio della proponente dove viene svolta la sperimentazione. I linfoblasti verranno isolati dal sangue dei pazienti ed immortalizzati. La sperimentazione prevede prevalentemente tecniche di biologia molecolare quali real-time PCR e western blotting.