MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLA SINAPSI GLUTAMMATERGICA DOPO TRATTAMENTO CRONICO CON FARMACI ANTIDEPRESSIVI

I farmaci antidepressivi (AD) agiscono acutamente attraverso la modulazione dei livelli sinaptici di monoamine, quali serotonina, noradrenalina e dopamina, principalmente mediante il blocco della ricaptazione neuronale di tali neurotrasmettitori. Tuttavia la latenza che si osserva nell'instaurarsi della risposta clinica ha, nel corso degli anni, portato ad affermare che per tale risposta fossero necessari meccanismi di tipo adattativo a carico di proteine e sistemi importanti per processi di plasticità neuronale. Ad esempio, studi nel nostro laboratorio hanno dimostrato che il trattamento cronico con alcuni farmaci AD modula l'espressione della neurotrofina BDNF, a livello trascrizionale, traduzionale e ne regola il trafficking a livello sinaptico (Calabrese et al., 2007). Inoltre il trattamento farmacologico modifica la responsività allo stress alterando alcuni meccanismi molecolari che sono indotti precocemente da uno stress acuto (Molteni et al., in preparation). Il presente progetto mira ad estendere questi studi considerando le possibili modificazioni a carico del sistema glutammatergico. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC ed è molto importante nei meccanismi di plasticità neuronale. Si ritiene inoltre che la funzionalità glutammatergica possa essere alterata nei soggetti depressi contribuendo a specifici sintomi associati alla patologia, ad es. quelli cognitivi. I recettori del glutammato sono concentrati nelle zone attive della sinapsi (densità postsinaptiche): il trafficking delle subunità recettoriali e la loro interazione con proteine di ancoraggio o trasduzione rappresenta un importante elemento di regolazione della funzionalità della sinapsi glutammatergica. Pertanto il nostro studio prevede di studiare i livelli di espressione e lo stato di fosforilazione delle subunità dei recettori NMDA (NR-1, NR2A e NR2B) ed AMPA (GluR1 e GluR2) nelle PSD, nonché la loro interazione con altre proteine (PSD95 e CaMKII) in corteccia prefrontale ed ippocampo di ratto in due paradigmi sperimentali: -dopo trattamento cronico (21 giorni) con due farmaci antidepressivi: fluoxetina (un SSRI) e duloxetina (un SNRI); -in animali trattati cronicamente con antidepressivi ma esposti ad uno stress acuto, al fine di valutare la responsività del sistema dopo il trattamento farmacologico. Riteniamo che questi studi potranno fornire utili informazioni per caratterizzare le alterazioni funzionali della sinapsi glutammatergica dopo trattamento con farmaci antidepressivi al fine di comprendere se, interventi più diretti a carico di tale sistema, possano essere di utilità nella terapia antidepressiva.