PRESUPPOSTI: L¿utilizzo del trapianto di midollo allogenico nella terapia di tumori è limitato dalla comparsa di una risposta del midollo trapiantato contro l¿ospite. Questa patologia, la graft versus host disease (GVHD), è dovuta al riconoscimento e al danneggiamento dei tessuti dell¿ospite esprimenti antigeni di istocompatibilità diversi da parte delle cellule T del donatore. Recenti studi hanno evidenziato un possibile ruolo dei Toll-like receptors (TLRs), una famiglia di recettori capaci di attivare le risposte immuni innate, nel rigetto di trapianti di organi solidi ed è possibile che questi recettori siano implicati anche nella GVHD, in cui l¿attivazione dei linfociti T del donatore dipende dall¿interazione con cellule presentanti l¿antigene dell¿ospite stimolate dalle citochine proinfiammatorie e dai prodotti microbici derivati dalla flora intestinale, rilasciati dai tessuti danneggiati in seguito alla mieloablazione precedente il trapianto.
DESCRIZIONE: Per definire un possibile ruolo dei TLRs nello sviluppo della GVHD utilizzeremo ceppi su background C57BL/6 knock out per il TLR9 (TLR9-/-), knock out per il TLR4 (TLR4-/-) e doppi knock out per entrambi i recettori (TLR4-/- TLR9-/-).
Topi C57BL/6 wild type e i diversi ceppi knock out per i TLRs verranno utilizzati come accettori di un trapianto di cellule di midollo osseo e di splenociti allogenici derivati da topi Balb/c. Verrà valutata anche la combinazione opposta, in cui topi Balb/c riceveranno un trapianto derivato da topi C57BL/6 wild type o knock out per i vari TLRs. Nei diversi esperimenti verranno analizzati i parametri di valutazione clinica della GVHD acuta, quali la perdita di peso, l¿attività e postura dell¿animale e l¿arruffamento del pelo e parametri immunologici, per caratterizzare l¿attivazione della risposta immunitaria contro il tessuto ospite.
OBIETTIVO: Definire il ruolo del TLR9 e del TLR4, recettori della famiglia dei TLRs capaci di interagire con molecole microbiche e segnali di stress tissutali, nella GVHD. Una ridotta GVHD, legata alla inattivazione di questi recettori mediante l¿eventuale impiego di antagonisti, potrebbe consentire un maggiore impiego terapeutico del trapianto allogenico di midollo.