Presupposti. La malaria rappresenta un grave problema di salute pubblica nel mondo, anche per l'aumento della farmaco-resistenza del Plasmodium falciparum. In mancanza di un vaccino, la ricerca di nuove molecole con attività antimalarica è essenziale. Il processo di detossificazione dell'eme e le proteasi del plasmodio, dette plasmepsine (PLMs), sono considerati dei bersagli molto promettenti. Nei laboratori dove si svolgerà la ricerca oggetto di questa proposta, attraverso la modificazione strutturale di farmaci ben noti, come la clorochina e la chinacrina, sono stati generati originali "leads" dotati di elevata attività contro ceppi di P.f. resistenti alla clorochina e che sono stati oggetto di brevetto (PCT Int. Appl. WO2005037833). Inoltre è stato messo a punto il saggio enzimatico per la valutazione delle PLM II e IV, ottenute per via ricombinante ed è stato intrapreso uno screening su molecole di sintesi con la caratteristica di "double-drugs nelle quali la struttura della statina (inibitore della plasmepsina) è legata a quella della primachina o a quella dell¿atovaquone (noti famaci antimalarici) attraverso diversi linkers.
Descrizione. Verrà proseguita la preparazione di analoghi dell¿amodiachina, della isochina e della tebuchina, rimpiazzando in queste molecole il gruppo dietilamminometilico con gruppi biciclici basici, lipofili ed ingombranti (quali ad es il nucleo chinolizidinico e quello pirrolizidinico) e sostituendo l¿ossidrile fenolico presente nella struttura di questi farmaci con un atomo di alogeno. Inoltre si proseguirà nella sintesi di 4-amminochinoline legate ad un anello pirrolico variamente sostituito in posizione 3 e 5, in modo da poter meglio effettuare una correlazione struttura-attività antimalarica e si intraprenderà la sintesi di nuovi chinolinil-idrazoni di chetoni basici ciclici.
Saranno inoltre sintetizzati nuovi inibitori delle plasmepsine, progettati sulla base della struttura Rx del complesso enzima-inibitore e caratterizzati da un peso molecolare inferiore rispetto ai ¿double-drugs¿ precedentemente sintetizzati. Queste ultime molecole sintetizzate saranno saggiate contro le PLM II e IV. Il saggio enzimatico prevede la preparazione delle proteina per via ricombinante. Sulla base di risultati preliminari ottenuti nella ricerca svolta lo scorso anno, l¿estratto di Punica granatum è risultato attivo sul saggio del plasmodio e sembra inibire l¿attività delle PLMs. Quindi la ricerca procederà indagando quali costituenti sono responsabili dell¿attività biologica. Obbiettivi. Identificazione di composti altamente attivi su Plasmodium falciparum, da avviare ad un ulteriore sviluppo (studi in vivo su modelli animali).