La neuropatia periferica è una delle principali complicanze che si manifestano con il diabete. Nostre osservazioni indicano che gli steroidi neuroattivi, come il progesterone ed i suoi derivati, potrebbero rappresentare una possibile strategia terapeutica. Infatti queste molecole si sono dimostrate agenti neuroprotettivi in diversi modelli sperimentali di neuropatia periferica acquisita, inclusa la neuropatia diabetica (Leonelli et al., Neuroscience 144:1293-1304, 2007). Alternativa al diretto trattamento con steroidi neuroattivi, potrebbe essere quella di indurre in loco la produzione di tali molecole. Questo potrebbe essere possibile mediante l¿attivazione del recettore periferico delle benzodiazepine (PBR). L¿attivazione di tale recettore è un passo limitante della steroidogenesi, poichè permette l¿entrata del colesterolo all¿interno del mitocondrio e la sua conversione mediante l¿enzima P450scc in pregnenolone che rappresenta il substrato per gli steroidi neuroattivi. Come da noi osservato, un ligando di tale recettore (Ro5-4864) è in grado di proteggere il nervo sciatico dalla degenerazione riscontrata durante invecchiamento (Leonelli et al., Mech Ageing Dev 126:1159-1163, 2005). Tale effetto è sovrapponibile a quanto da noi osservato con il trattamento steroideo (Azcoitia et al., Neurobiol. Aging 24:853-860, 2003). Il presente progetto di ricerca intende quindi valutare la possibilità che il trattamento con Ro5-4864 possa contrastare le alterazioni molecolari e funzionali che avvengono a livello del nervo sciatico di un modello animale di diabete mellito, come il ratto trattato con la streptozotocina (STZ). Nostre preliminari osservazioni indicano che la velocità di conduzione nervosa (NCV) a livello della coda e la sensibilità nocicettiva al calore a livello delle zampe posteriori, che vengono modificate dal diabete, vengono riportate alla norma dal trattamento con il Ro5-4864. A tale fine, animali adulti maschi di 2 mesi verranno resi diabetici mediante trattamento con STZ (65 mg/kg). La glicemia verrà valutata ogni 2 settimane al fine di valutare l¿induzione ed il mantenimento del diabete. Verranno considerati diabetici, e quindi inclusi nella nostra sperimentazione, solo animali che 72 ore dopo l¿induzione del diabete, presentano livelli di glicemia superiori ai 300 mg/dl. Gli animali verranno sacrificati dopo 3 mesi dal trattamento con STZ. Durante l¿ultimo mese prima del sacrificio gli animali verranno trattati con il Ro5-4864. Alla fine del trattamento verrà valutata l¿NCV, la sensibilità nocicettiva al calore a livello delle zampe posteriori, i livelli di messaggero (mediante ¿RNase protection assay¿) delle proteine della mielina presenti a livello del nervo sciatico e l¿attività NA+-K+ ATPasi a livello del nervo tibiale. Inoltre, i livelli plasmatici e tissutali (a livello del nervo sciatico) degli steroidi neuroattivi verranno valutati mediante spettrometria di massa.