ASSOCIAZIONE GENOTIPO/FENOTIPO DELLE MUTAZIONI IN ETEROZIGOSI DEL GENE CYP21 NEI SOGGETTI CON SEGNI DI IPERANDROGENISMO SURRENALICO NELLA PRIMA DECADE DI VITA ED IN EPOCA POSTMENARCALE

La sindrome adreno-genitale dovuta ad un deficit dell¿attività dell¿enzima 21-idrossilasi è un frequente disordine genetico, autosomico recessivo, causato da mutazioni del gene CYP21 localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 nella regione del Sistema Maggiore di Istocompatibilità. La sindrome puo¿ avere un largo spettro di manifestazioni cliniche in relazione alla severità del deficit enzimatico. La forma classica, la piu¿ severa, si manifesta alla nascita con o senza perdita di sali (virilizzante semplice), mentre la forma non classica (NC) si manifesta piu¿ tardivamente, in genere nella prima decade di vita, quando esordisce nella seconda decade di vita viene detta forma ad esordio tardivo. In alcuni Paesi europei, tra cui l¿Italia, l¿incidenza descritta per la forma NC è di 1: 300 nati identificando questo deficit genetico autosomico recessivo come il piu¿ frequente nel nostro Paese. Poichè anche i soggetti portatori di una sola mutazione in eterozigosi presentano una eccessiva produzione di 17-OHP dopo stimolo con ACTH, è stato ipotizzato che anche questi soggetti possano sviluppare segni clinici di iperandrogenismo. I dati della letteratura sono contradditori a tal proposito. L¿obiettivo è quello di valutare l¿impatto dello stato di eterozigosi per la mutazione del gene CYP21 sulla produzione androgenica surrenalica dei soggetti portatori, con il duplice scopo di descrivere la causa, o comunque una delle cause, dell¿eccesso di produzione di androgeni in epoca prepuberale e di identificare tra questi soggetti quelli che potranno evolvere in una situazione piu¿ severa di iperandrogenismo peripuberale (importante avanzamento dell¿età ossea, pubertà precoce e bassa statura) e post-puberale (iperandrogenismo ovarico). A questo scopo verranno studiati: - 50 soggetti prepuberi con pubarca precoce (F < a 8 anni; M < a 9 anni) isolato; - 50 soggetti prepuberi con pubarca precoce, alta statura ed accelerazione dell¿età ossea (¿EO/EC ¿ 2) senza segni puberali; - 50 giovani adolescenti di sesso femminile in epoca post-menarcale, con segni clinici di iperandrogenismo (acne, irsutismo, irregolarità mestruali): 25 con storia prepuberale di iperandrogenismo surrenalico e 25 con anamnesi negativa. A tutti i soggetti verrà effettuato studio della secrezione androgenica surrenalica con prelievo basale e dopo stimolo con ACTH, la risposta, in particolare del 17OH-Progesterone, non sarà presa come criterio di classificazione ma correlata a posteriori. Tutti i soggetti saranno studiati per le mutazioni del gene CYP21 mediante sequenziamento diretto del gene per evidenziare anche possibili nuove mutazioni (mai descritte fino ad ora o ex novo) e definire quindi senza alcun dubbio lo stato di portatore di una mutazione del suddetto gene. Verranno correlati fra loro genotipo e fenotipo per studiare in particolare la correlazione fra quadro clinico, risposta al test ACTH, presenza e tipo di mutazione.