Mediatori gliali nel dolore neuropatico sperimentale e prospettive terapeutiche: correlazioni biochimiche e comportamentali
Progetto Il dolore cronico può essere conseguenza di una lesione, infiammazione o infezione di nervi periferici. Questo dolore viene definito "neuropatico" e, malgrado decenni di ricerche rivolte a risolvere il problema del dolore neuropatico, i farmaci che abbiamo a disposizione sono ben poco attivi ed in generale si possono definire inefficaci.
Recentemente è stato suggerito che l¿attivazione di cellule periferiche del sistema immunitario e/o di cellule afferenti al sistema immunitario, come quelle gliali, possa rappresentare un fattore critico nell'iniziare e mantenere il dolore neuropatico.
Utilizzando un modello universalmente riconosciuto di dolore neuropatico indotto nel topo, mediante costrizione cronica del nervo sciatico destro secondo la metodica di Bennet e Xie, abbiamo gia¿ dimostrato come a livello dei nervi, dei gangli delle radici posteriori e a livello spinale e sovraspinale si osservi un aumento di NO, NOS, IL1, IL6 ed in alcune regioni di TNF.
Ai differenti tempi dalla legatura dello sciatico, in parallelo alla valutazione dell¿allodinia meccanica e dell¿iperalgesia termica, misureremo i fattori sopra indicati (ELISA) e il loro messaggio (rtPCR) nel nervo sciatico, nei i gangli delle radici posteriori (DRG) e nelle corna posteriori del midollo spinale, prima e dopo trattamento farmacologico. Utilizzeremo infatti le citochine come obiettivo di possibili trattamenti preventivi e terapeutici innovativi per questo dolore. A questo scopo, verranno utilizzati farmaci gia¿ in commercio in Italia, anche se con altre indicazioni, allo scopo di assicurare la possibilita¿ di un rapido passaggio dallo studio sperimentale alla applicazione clinica.
Utilizzeremo gli agonisti del recettore PPARgamma e le statine.
I recettori PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)sono una famiglia di recettori nucleari i quali (in particolare PPARgamma) modulano la sintesi di citochine proinfiammatorie (IL1, IL6, TNF alfa) ed in generale di diminuiscono l¿attivazione della microglia. Le statine, inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, sono farmaci ben noti come modulatori del metabolismo lipidico. Da molto tempo e¿ noto che questi farmaci, a dosi inferiori e quindi indipendentemente dalla modulazione del metabolismo lipidico, sono potenti inibitori della sintesi di IL1, IL2, IL6 e TNFalfa e della attivazione microgliale.
I farmaci saranno somministrati a dosi crescenti sia prima dell¿induzione della patologia (trattamento di profilassi), o al terzo giorno dopo la legatura, quando l¿iperalgesia è già presente (trattamento terapeutico). I farmaci scelti, che sulla base delle premesse sulle quali si fonda il progetto dovrebbero modulare l¿insorgere della patologia e/o la sintomatologia della patologia in atto sono:
Pioglitazone (1-30 mg/kg) agonista del rercettore PPARgamma
Telmisartan (0.5-5 mg/kg) agonista del recettore PPARgamma
Simvastatina (3-30 mg/kg) statina, inibitore della HMG-CoA reduttasi.