STUDIO DELL¿INFLUENZA DEL BACKGROUND GENETICO NELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON FARMACI ANTIDEPRESSIVI
ProjectL¿introduzione in clinica dei farmaci antidepressivi ha notevolmente migliorato il decorso della depressione, ma esiste ancora una considerevole percentuale di pazienti che mostra risposta parziale o insufficiente alla farmacoterapia.
Studi di farmacogenetica hanno evidenziato che esiste una correlazione tra la risposta terapeutica ai farmaci antidepressivi (in particolare agli inibitori selettivi del reuptake di serotonina, gli SSRI) e il polimorfismo di geni implicati nel reuptake, nella biosintesi e nel metabolismo della serotonina (Serretti and Artioli, 2004). Tra questi, il gene che codifica per il trasportatore della serotonina (5HTT) esiste in due versioni, una corta (s/s) ed una lunga /l/l): la versione s/s è associata a ridotta funzionalità serotoninergica ed aumentata vulnerabilità ad ansia e depressione. Inoltre è stato recentemente dimostrato che una nuova isoforma dell¿enzima triptofano idrossilasi (TPH), la TPH-2, è preferenzialmente espressa a livello cerebrale (Walther et al, 2003) e la mutazione di un singolo nucleotide (SNP), è riscontrata più frequentemente in pazienti affetti da depressione maggiore, rispetto ai soggetti sani, ed è associata ad una ridotta risposta agli SSRI (Zhang et al, 2005).
Il gene murino codificante per l¿enzima TPH-2 mostra, analogamente a quello umano, una singola sostituzione nucleotidica (C1473G), prolina-arginina, con una differente distribuzione in due ceppi di topi, i C57BL/6J omozigoti per l¿allele `normale¿ ed i BALB/c omozigoti per l¿allele `patologico¿ (Zhang et al, 2004). Analogamente animali con un knock-out selettivo del 5HTT possono essere utilizzati per studiare l¿influenza di alterazioni genetiche a carico del trasportatore della serotonina. Pertanto, al fine di valutare se e in che modo alterazioni genetiche a livello del sistema serotoninergico (5HTT o TPH-2) influenzano la risposta farmacologica, scopo dei nostri esperimenti sarà quello di studiare i meccanismi neuroplastici prodotti dopo trattamento con farmaci selettivi per il sistema serotoninergico (fluoxetina, SSRI) e farmaci che agiscono anche sul sistema noradrenergico (duloxetina, SNRI) sia in animali wild type o 5HTT KO (disponibili nel nostro laboratorio), sia nei due ceppi di topi (C57BL/6J o BALB/c) con diversa attività della TPH-2. Tali esperimenti permetteranno di determinare quanto le modificazioni adattative, ritenute rilevanti per la risposta clinica, siano determinate dall¿azione su specifici sistemi neurotrasmettitoriali e possano quindi dipendere da variazioni genetiche individuali. La comprensione di tali meccanismi è di fondamentale importanza per poter sviluppare, in un futuro prossimo, una terapia individualizzata sulla base del proprio corredo genetico.
Studi di farmacogenetica hanno evidenziato che esiste una correlazione tra la risposta terapeutica ai farmaci antidepressivi (in particolare agli inibitori selettivi del reuptake di serotonina, gli SSRI) e il polimorfismo di geni implicati nel reuptake, nella biosintesi e nel metabolismo della serotonina (Serretti and Artioli, 2004). Tra questi, il gene che codifica per il trasportatore della serotonina (5HTT) esiste in due versioni, una corta (s/s) ed una lunga /l/l): la versione s/s è associata a ridotta funzionalità serotoninergica ed aumentata vulnerabilità ad ansia e depressione. Inoltre è stato recentemente dimostrato che una nuova isoforma dell¿enzima triptofano idrossilasi (TPH), la TPH-2, è preferenzialmente espressa a livello cerebrale (Walther et al, 2003) e la mutazione di un singolo nucleotide (SNP), è riscontrata più frequentemente in pazienti affetti da depressione maggiore, rispetto ai soggetti sani, ed è associata ad una ridotta risposta agli SSRI (Zhang et al, 2005).
Il gene murino codificante per l¿enzima TPH-2 mostra, analogamente a quello umano, una singola sostituzione nucleotidica (C1473G), prolina-arginina, con una differente distribuzione in due ceppi di topi, i C57BL/6J omozigoti per l¿allele `normale¿ ed i BALB/c omozigoti per l¿allele `patologico¿ (Zhang et al, 2004). Analogamente animali con un knock-out selettivo del 5HTT possono essere utilizzati per studiare l¿influenza di alterazioni genetiche a carico del trasportatore della serotonina. Pertanto, al fine di valutare se e in che modo alterazioni genetiche a livello del sistema serotoninergico (5HTT o TPH-2) influenzano la risposta farmacologica, scopo dei nostri esperimenti sarà quello di studiare i meccanismi neuroplastici prodotti dopo trattamento con farmaci selettivi per il sistema serotoninergico (fluoxetina, SSRI) e farmaci che agiscono anche sul sistema noradrenergico (duloxetina, SNRI) sia in animali wild type o 5HTT KO (disponibili nel nostro laboratorio), sia nei due ceppi di topi (C57BL/6J o BALB/c) con diversa attività della TPH-2. Tali esperimenti permetteranno di determinare quanto le modificazioni adattative, ritenute rilevanti per la risposta clinica, siano determinate dall¿azione su specifici sistemi neurotrasmettitoriali e possano quindi dipendere da variazioni genetiche individuali. La comprensione di tali meccanismi è di fondamentale importanza per poter sviluppare, in un futuro prossimo, una terapia individualizzata sulla base del proprio corredo genetico.