Valutazione pre-clinica del meccanismo di azione e dell'attività terapeutica di nuovi farmaci nei carcinomi embrionali
ProgettoI carcinomi embrionali (CE) sono tumori germinali del testicolo (TGT) derivanti da cellule staminali che rappresentano la controparte maligna delle cellule staminali embrionali. A livello istologico, i TGT si distinguono in tumori non-seminomatosi - comprendenti carcinomi embrionali (30%) e forme rare (15%) - e tumori seminomatosi, costituenti il 55% dei TGT. L¿incidenza complessiva dei TGT è raddoppiata negli ultimi 40 anni e attualmente vengono diagnosticati 5 nuovi casi per anno per 100.000 maschi: questo valore cresce a 15 nuovi casi per anno nella fascia di età compresa tra 25 e 40 anni.
Con le terapie attualmente disponibili, le percentuali di sopravvivenza a 5 anni dei CE metastatici a buona, intermedia e cattiva prognosi sono rispettivamente del 90%, 79%, e 48%. Sullla base di analisi preliminari di studi in corso, la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo somministrata alla diagnosi o come terapia di salvataggio incrementa del 10-15% il tasso di cura in pazienti con CE metastatici a cattiva prognosi ma non rappresenta una strategia terapeutica curativa nella maggioranza di questi pazienti.
Le cellule di CE mostrano almeno tre bersagli molecolari deregolati che costituiscono potenziali bersagli terapeutici: l¿antigene CD30; il fattore nucleare kB (NF-kB); il recettore tirosin-chinasico c-Kit.
Gli obiettivi del progetto proposto sono:
(a) Studiare in vitro il meccanismo dell¿attività antitumorale di anticorpi monoclonali anti-CD30, Imatinib Mesilato, Talidomide e Bortezomib;
(b) Studiare in vivo l¿attività antitumorale di anticorpi monoclonali anti-CD30, Imatinib Mesilato, Talidomide e Bortezomib in modelli di xenotrapianto di cellule di CE in topi NOD/SCID;
(c) Analizzare in vivo gli effetti apoptotici sulle cellule tumorali, gli effetti anti-vascolari e quelli anti-stromali dei trattamenti somministrati.
Il progetto proposto è un tipico esempio di medicina traslazionale che integra metodiche di biologia cellulare e molecolare con modelli di xenotrapianto di tumore allo scopo di verificare in vivo l¿efficacia di studi eseguiti in vitro e di comprendere i meccanismi anti-tumorali della terapia. Le informazioni ottenute con lo studio proposto potranno migliorare l¿indice terapeutico del trattamento dei CE rendendolo più efficace e meno tossico.
Con le terapie attualmente disponibili, le percentuali di sopravvivenza a 5 anni dei CE metastatici a buona, intermedia e cattiva prognosi sono rispettivamente del 90%, 79%, e 48%. Sullla base di analisi preliminari di studi in corso, la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo somministrata alla diagnosi o come terapia di salvataggio incrementa del 10-15% il tasso di cura in pazienti con CE metastatici a cattiva prognosi ma non rappresenta una strategia terapeutica curativa nella maggioranza di questi pazienti.
Le cellule di CE mostrano almeno tre bersagli molecolari deregolati che costituiscono potenziali bersagli terapeutici: l¿antigene CD30; il fattore nucleare kB (NF-kB); il recettore tirosin-chinasico c-Kit.
Gli obiettivi del progetto proposto sono:
(a) Studiare in vitro il meccanismo dell¿attività antitumorale di anticorpi monoclonali anti-CD30, Imatinib Mesilato, Talidomide e Bortezomib;
(b) Studiare in vivo l¿attività antitumorale di anticorpi monoclonali anti-CD30, Imatinib Mesilato, Talidomide e Bortezomib in modelli di xenotrapianto di cellule di CE in topi NOD/SCID;
(c) Analizzare in vivo gli effetti apoptotici sulle cellule tumorali, gli effetti anti-vascolari e quelli anti-stromali dei trattamenti somministrati.
Il progetto proposto è un tipico esempio di medicina traslazionale che integra metodiche di biologia cellulare e molecolare con modelli di xenotrapianto di tumore allo scopo di verificare in vivo l¿efficacia di studi eseguiti in vitro e di comprendere i meccanismi anti-tumorali della terapia. Le informazioni ottenute con lo studio proposto potranno migliorare l¿indice terapeutico del trattamento dei CE rendendolo più efficace e meno tossico.