Valutazione pre-clinica del meccanismo di azione e dell'attività terapeutica di nuovi farmaci nei carcinomi embrionali

I carcinomi embrionali (CE) sono tumori germinali del testicolo (TGT) derivanti da cellule staminali che rappresentano la controparte maligna delle cellule staminali embrionali. A livello istologico, i TGT si distinguono in tumori non-seminomatosi - comprendenti carcinomi embrionali (30%) e forme rare (15%) - e tumori seminomatosi, costituenti il 55% dei TGT. L¿incidenza complessiva dei TGT è raddoppiata negli ultimi 40 anni e attualmente vengono diagnosticati 5 nuovi casi per anno per 100.000 maschi: questo valore cresce a 15 nuovi casi per anno nella fascia di età compresa tra 25 e 40 anni. Con le terapie attualmente disponibili, le percentuali di sopravvivenza a 5 anni dei CE metastatici a buona, intermedia e cattiva prognosi sono rispettivamente del 90%, 79%, e 48%. Sullla base di analisi preliminari di studi in corso, la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo somministrata alla diagnosi o come terapia di salvataggio incrementa del 10-15% il tasso di cura in pazienti con CE metastatici a cattiva prognosi ma non rappresenta una strategia terapeutica curativa nella maggioranza di questi pazienti. Le cellule di CE mostrano almeno tre bersagli molecolari deregolati che costituiscono potenziali bersagli terapeutici: l¿antigene CD30; il fattore nucleare kB (NF-kB); il recettore tirosin-chinasico c-Kit. Gli obiettivi del progetto proposto sono: (a) Studiare in vitro il meccanismo dell¿attività antitumorale di anticorpi monoclonali anti-CD30, Imatinib Mesilato, Talidomide e Bortezomib; (b) Studiare in vivo l¿attività antitumorale di anticorpi monoclonali anti-CD30, Imatinib Mesilato, Talidomide e Bortezomib in modelli di xenotrapianto di cellule di CE in topi NOD/SCID; (c) Analizzare in vivo gli effetti apoptotici sulle cellule tumorali, gli effetti anti-vascolari e quelli anti-stromali dei trattamenti somministrati. Il progetto proposto è un tipico esempio di medicina traslazionale che integra metodiche di biologia cellulare e molecolare con modelli di xenotrapianto di tumore allo scopo di verificare in vivo l¿efficacia di studi eseguiti in vitro e di comprendere i meccanismi anti-tumorali della terapia. Le informazioni ottenute con lo studio proposto potranno migliorare l¿indice terapeutico del trattamento dei CE rendendolo più efficace e meno tossico.