Ruolo dell¿acido solfidrico (H2S) nel controllo della disfunzione post-ischemica ventricolare nel cuore isolato e perfuso di coniglio

Similmente all¿ossido d¿azoto (NO) e al monossido di carbonio, l¿H2S è stato identificato come mediatore endogeno di tipo gassoso coinvolto nella regolazione di varie funzioni fisiopatologiche dell¿organismo animale. La biosintesi di H2S avviene in forma naturale a partire dalla L-cisteina mediante l¿attività di due enzimi chiave piridossal-5¿-fosfato dipendenti, la cistationina-y-liasi (CSE) e la la cistationina-ß-sintetati (CBS). La letteratura riguardante la localizzazione degli enzimi deputati alla generazione di H2S e i loro livelli endogeni indica chiaramente che nel sistema cardiovascolare è operativa la sintesi di H2S. Nella formazione di H2S è maggiormente coinvolto l¿enzima CSE, mentre l¿attività dell¿enzima CBS predomina a livello del sistema nervoso centrale. RNA-messaggero per l¿enzima CSE è espresso nel tessuto miocardico dove l¿H2S generato regola funzioni cardiache mediate dall¿attivazione di canali K+ ATP-dipendenti (KATP). A questo riguardo, è stato riportato nel ratto che H2S esogeno svolge un¿azione protettiva nei confronti del danno miocardico irreversibile da ischemia-riperfusione mediata dall¿apertura dei canali KATP. Diversi lavori presenti in letteratura dimostrano che farmaci donatori di H2S, come ad esempio l¿NaHS, possono svolgere una significativa azione benefica a livello cardiaco attraverso inibizione reversibile della respirazione mitocondriale durante la fase di riperfusione. Si riduce così la generazione di agenti ossidanti e il fenomeno apoptotico delle cellule miocardiche. Inoltre, è stato messo in chiara evidenza che H2S gioca un ruolo benefico nell¿infiammazione, e che l¿inibizione di questo specifico trasmettitore gassoso contribuisce a peggiorare l¿intolleranza gastrica ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Recentemente una serie di FANS capaci di liberare H2S sono stati sintetizzati allo scopo di diminuire la ben nota gastrolesività di questa classe di farmaci. La disponibilità di solfo-diclofenac, 4-(3H-1,2-ditiol-3-tion-5-il)-fenilestere dell'acido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]-benzenacetico, ci ha indotto a prendere in considerazione questa nuova molecola come donatore di H2S. E¿ noto che H2S ed NO possono interagire a formare molecole (verosimilmente nitrosotioli) in grado di regolare la disponibilità di NO nel sistema cardiovascolare soprattutto in momenti assai critici come quelli relativi al danno da ischemia-riperfusione miocardica. Pertanto, sono in programmazione esperimenti allo scopo di valutare se il solfo-diclofenac sia in grado di svolgere un¿azione protettiva nei cuori isolati e perfusi di coniglio (con NO-sintasi integre o inibite con L-NMMA) sottoposti a riduzione globale di flusso e riperfusione. Questi studi rappresentano anche un¿opportunità per chiarire se i farmaci H2S-liberatori come il solfo-diclofenac possono rappresentare una valida alternativa ai nitro-FANS in grado di liberare NO, come la nitro-aspirina ed il nitro-naprossene.