Nonostante rappresenti la terza causa di morte nel mondo occidentale, l¿ischemia cerebrale o ictus è una patologia per la quale non ci sono ancora efficaci terapie. L¿ischemia cerebrale è caratterizzata dalla produzione di molteplici mediatori, quali i leucotrieni (LT) e i nucleotidi extracellulari adeninici (ATP,ADP) o uracilici (UTP, UDP), che attivando i loro recettori possono contribuire al danno cerebrale.
Dati preliminari suggeriscono che l¿antagonista recettoriale del recettore CysLT1 pranlukast potrebbe ridurre il danno in un modello in vivo di ischemia cerebrale. Inoltre, antagonisti dei recettori P2 si sono dimostrati in grado di proteggere dagli eventi neurodegenerativi associati ad ischemia ¿in vitro¿ e ¿in vivo¿. UDP, Infine, è stato recentemente postulato interagire con il recettore CysLT1 espresso in mastociti umani, suggerendo un possibile cross-talk fra il sistema purinergico e quello dei LT.
OBIETTIVO DELLA RICERCA
In considerazione della natura multifattoriale dell¿ischemia cerebrale ed alla luce del possibile ruolo dei cys-LT e dei nucleotidi extracellulari nello sviluppo dell¿infarto cerebrale e dell¿edema, studieremo in dettaglio il ruolo di questi mediatori nell¿ischemia cerebrale utilizzando sia cellule isolate che modelli in vitro e in vivo di ischemia cerebrale. Nelle cellule isolate (neutrofili, cellule endoteliali) determineremo gli enzimi biosintetici e i recettori coinvolti nella formazione e nelle azioni biologiche dei LT nonché il ruolo di controllo che sembra svolgere l¿ADP sul loro rilascio. Tramite l¿utilizzo di inibitori, antagonisti recettoriali e oligonucleotidi antisenso, verrà studiato il coinvolgimento dei cysLT e dei nucleotidi extracellulari e dei loro recettori nello sviluppo del danno cerebrale in vivo sia nel modello della pMCAo che nei ratti spontaneamente ipertesi stroke-prone (SHR-SP), modello ritenuto particolarmente pertinente alla patologia umana.