Ruolo delle proteine chinasi PKA e ERKs nei fenomeni di adattamento recettoriale e trascrizione genica indotti da trattamento cronico con cannabinoidi
Progetto La Marijuana è la droga illegale più usata ma è anche una possibile promettente risorsa per scopi curativi. Nel sistema nervoso centrale l'effetto del THC, la componente psicoattiva principale della marijuana, è mediato dai recettori per i cannabinoidi di tipo CB1 associati all'inibizione dell'adenilato ciclasi e all'attivazione di diverse vie di segnalazione tra cui la via di Ras/ERKs.Il trattamento prolungato con i cannabinoidi induce alterazioni nei livelli di cAMP, nell'attività della proteina chinasi A (PKA) e porta ad un persistente adattamento neurale. Tutti questi eventi contribuiscono nell'indurre modificazioni cellulari che permangono a lungo e che sono alla base degli effetti comportamentali di tolleranza alla droga.
Questo progetto ha come scopo ottenere informazione sui cambiamenti neuroadattavi che avvengono in seguito a trattamento prolungato con THC e in particolare chiarire il ruolo delle proteine chinasi PKA ed ERK (i)nel traffico dei recettori CB1 e nella segnalazione di tali recettori su effettori intracellulari, (ii) nella modificazione della espressione genica. Inibitori farmacologici specifici e un modello murino modificato che non sviluppa tolleranza agli effetti della droga (topi in cui è stato ablato il gene RasGRF1, un'attivatore di Ras/ERK) verranno usati a tale scopo. Ci focalizzeremo su due aree del cervello, il cervelletto e lo striato perché coinvolte nel controllo dell'attività motoria su cui agisce la droga. Un approccio multidisciplinare che comprende tecniche biochimiche e di biologia molecolare,verrà utilizzato a tale scopo.