Sintesi e Valutazione Farmacologica di Nuovi Ligandi Selettivi per i Sottotipi dei Recettori Nicotinici Neuronali
Progetto Il gruppo di ricerca del proponente si interessa da tempo dello studio delle relazioni struttura-attività di composti che agiscono a livello dei recettori colinergici dell¿acetilcolina. Recentemente, l¿interesse scientifico si è spostato dall¿indagine di agenti muscarinici, che si legano al sito di legame dell'acetilcolina oppure ad un sito allosterico, allo studio di derivati eterocilici a ridotta libertà conformazionale ad azione selettiva sui sottotipi di recettori nicotinici neuronali. I recettori nicotinici (Rn) neuronali dell¿acetilcolina sono una famiglia di canali ionici pentamerici operati da ligando costituiti da combinazioni di subunità alfa e beta oppure esistenti come omopentameri, nei casi dei recettori alfa7, alfa8 e alfa9, che sono inibiti dalla alfa-bungarotossina. I Rn sono ampiamente distribuiti nel cervello umano, laddove sono di frequente associati a eventi modulatori e, in misura minore, mediano la trasmissione sinaptica.
Nell¿ambito dei Rn dell¿acetilcolina, i sottotipi alfa4beta2 ed alfa7 sono i recettori neuronali oggetto di studi più approfonditi, come dimostrato dal numero crescente di domande di brevetto incentrate su ligandi e modulatori allosterici selettivi per tali sottotipi recettoriali. Dal punto di vista dell¿applicazione terapeutica, nuovi derivati dotati di profilo farmacologico di agonisti/agonisti parziali selettivi si possono configurare nel complesso come analgesici alternativi ai farmaci oppioidi, oppure possono trovare impiego sia nella cura di patologie neurologiche e psichiatriche del sistema nervoso centrale (ad es. il morbo di Alzheimer e la schizofrenia) che di processi infiammatori.
L¿obiettivo del presente progetto di ricerca riguarda la progettazione, la sintesi, la valutazione dell¿attività biologica e gli studi computazionali relativi a nuovi derivati eterociclici, concepiti come agonisti selettivi dei recettori nicotinici neuronali alfa4beta2 oppure alfa7. Lo studio della preparazione dei nuovi composti utilizzerà come strategia sintetica chiave la reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare di nitrilossidi a sistemi insaturi.