Trombospondina-1 (TSP-1), ADAMTS13 e fattore di von Willebrand (VWF): ruolo nella porpora trombotica trombocitopenica (TTP)
Progetto La TSP-1 è una glicoproteina degli alfa-granuli delle piastrine rilasciata in seguito alla loro attivazione e ha ruolo nell¿aggregazione piastrinica stabilizzando l¿interazione tra piastrine a loro volta legate al fibrinogeno mediante GpIIbIIIa.
E¿ stato suggerito che la TSP-1 abbia un¿azione indiretta sul VWF, alterando la capacità della metalloproteasi ADAMTS13 di ridurre i multimeri ad alto peso del VWF (ULVWF) emostaticamente attivi. Tale azione potrebbe derivare dalla competizione dell¿ADAMTS13 e della TSP-1 per il legame al dominio A3 del VWF, spiegando perché nei topi knock-out per TSP-1 vi siano multimeri del VWF plasmatico di dimensioni minori rispetto ai topi wild type. La TSP-1 è stata anche implicata nel reclutamento delle piastrine all¿endotelio stimolato e nella stabilizzazione del trombo piastrinico attraverso la protezione del VWF (sub)endoteliale dal taglio dell¿ADAMTS13.
Scopo del nostro progetto è quindi valutare il ruolo della TSP-1 nella fisiopatogenesi della porpora trombotica trombocitopenica (TTP), sindrome caratterizzata da trombi piastrinici a livello del microcircolo con conseguente danno d¿organo, in cui la carenza di ADAMTS13 e la presenza di ULVWF sono stati osservati. In particolare, il meccanismo d¿azione della TSP-1 nei confronti dell¿ADAMTS13 verrà valutato mediante esperimenti in vitro sia in statica che in flusso, che coinvolgeranno anche l¿utilizzo di peptidi corrispondenti a diversi domini della TSP-1 per valutare quale di essi sia implicato. Confermata questa funzione della TSP-1 in vitro, valuteremo se esistano alterazioni qualitative o quantitative della TSP-1 in quei particolari pazienti affetti da TTP in cui la presenza di multimeri ULVWF non è dovuta ad una ridotta attività di ADAMTS13 nel plasma degli stessi.
Tali ricerche potrebbero quindi fornire nuovi dati per migliorare l¿approccio diagnostico e terapeutico della TTP, raro ma importante modello clinico di trombosi miscrovascolare da aggregazione delle piastrine