C1-inibitore (C1-inh) è una glicoproteina plasmatica appartenente alla famiglia degli inibitori delle proteasi a serina (serpine) che controlla l¿attivazione della via del complemento e del sistema del contatto. Mutazioni nel gene di C1-inh causano una carenza di proteina funzionalmente attiva, che porta all'angioedema ereditario (HAE). L'HAE è una malattia autosomale dominante caratterizzata da edemi sottocutanei episodici dell¿apparato respiratorio e gastrointestinale che possono causare la morte del paziente.
Il meccanismo patogenico della malattia resta ad oggi ignoto. Per questo l¿identificazione delle mutazioni e la comprensione del loro effetto molecolare è altamente rilevante per una correlazione sia genotipo/fenotipo che struttura/funzione.
In tal contesto è in atto una mia collaborazione con un gruppo di ricercatori afferenti al Dipartimento di Medicina Interna, leader nella cura dell¿HAE. In particolare il mio compito nell¿ambito del progetto (finanziato da Telethon) è quello di determinare le conseguenze funzionali e strutturali delle mutazioni. Ho quindi messo a punto un sistema di espressione di proteine ricombinanti (in Pichia pastoris) e di caratterizzazione funzionale (mediante saggi cinetici) e strutturale (via cromatografia liquida su colonna) per lo studio delle varianti clinicamente più importanti.
Essendo inoltre interessata allo studio del meccanismo di inibizione substrato-simile tipico delle serpine, attraverso modelling molecolare ed analisi comparativa, ho selezionato alcune mutazioni utili a tale indagine. Tali mutazioni, tuttavia, non compaiono tra quelle selezionate nell¿ambito del progetto sopra citato, in quanto non presenti tra i pazienti con HAE. L¿approfondimento del meccanismo di inibizione del C1-inh a livello molecolare è importante in quanto, sebbene lo scenario del C1-inh appare analogo a quello delle altre serpine, la struttura del C1-inh non è sperimentalmente nota e studi funzionali e strutturali sistematici su tale proteina sono carenti.