EFFETTO DELLA DURATA DELLA DEPRIVAZIONE ESTROGENICA SULLA FUNZIONE ENDOTELIALE DELL¿AORTA IN RATTI FEMMINA
Progetto Presupposti: molti studi rilevano un effetto vasoprotettivo dell¿estradiolo (E2) ed un aumento dell¿attività della eNOS. In esperimenti in vitro abbiamo osservato che l'agonista ERalfa, PPT (ma non quello beta, DPN) induce un vasorilassamento rapido, endotelio- ed NO-dipendente, uguale a quello dell¿E2, in ratte OVX, solo dopo rimpiazzo estrogenico.
Tali risultati sperimentali non sono confermati dai trial clinici in donne in menopausa trattate con terapia ormonale sostitutiva. Si ipotizza pertanto che l'impiego di composti selettivi per ER¿/ER¿ nel sistema cardiovascolare e/o il tempo corretto d'inizio del trattamento farmacologico con ligandi di ER possano migliorare i risultati clinici.
Descrizione: a) intendiamo valutare se il rimpiazzo con gli agonisti ER selettivi o raloxifene in ratte OVX da 30gg attiva le risposte vascolari rapide indotte da E2, PPT o da agonisti endotelio- ed NO-dipendenti come l'acetilcolina, come già osservato dopo rimpiazzo con E2.
b) intendiamo valutare se il tempo che intercorre tra l'ovariectomia ed il rimpiazzo sia un fattore limitante per osservare gli effetti acuti a livello vascolare.
Il rimpiazzo con le suddette molecole verrà fatto ai tempi: 120 e 240gg dall'ovariectomia. Verrà pesato l'utero e prelevata l'aorta toracica per gli esperimenti in vitro di funzionalità vasale (curve concentrazione/risposta indotte da E2, PPT, DPN e raloxifen o per per la valutazione della eNOS endoteliale e dei recettori ERalfa e beta, tramite analisi di immunoistochimica e Western blot. I dati verranno poi confrontati con quelli ottenuti a 30 giorni dall'ovariectomia.
Obiettivi della ricerca: a) approfondire le conoscenze sulle risposte vasoattive a breve termine, non genomiche di agonisti selettivi per ERalfa (PPT) ed ERbeta (DPN) e di SERM (raloxifene),
b) verificare l'esistenza di una correlazione inversa tra effetti vasorilassanti non-genomici indotti dall'E2 e PPT con la durata della deprivazione degli estrogeni endogeni.