MODULATION OF LINE-1 RETROTRANSPOSITION BY AICARDI-GOUTIÈRES SYNDROME-RELATED GENES.

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una rara malattia infantile di origine genetica, i pazienti AGS sono caratterizzati da: atrofia cerebrale, calcificazioni intracraniche ed elevati livelli di interferone-alfa nel liquido cerebro-spinale. Questa inappropriata produzione di IFNα può diventare deleteria, promuovendo l’innesco di una risposta autoinfiammatoria nel paziente. AGS è causata da mutazioni in alcuni geni che codificano per enzimi che metabolizzano o rilevano la presenza di acidi nucleici: TREX1, ognuna delle tre subunità (RNASIH2A, RNASIH2B, e RNASIH2C) del complesso enzimatico RNasi H2, SAMHD1, ADAR1 e MDA5. Molteplici evidenze sperimentali suggeriscono che gli acidi nucleici siano responsabili dell’attivazione di sensori dell’immunità innata. Pertanto, l’ipotesi più accreditata è che un accumulo di acidi nucleici endogeni non processati possa essere la principale causa della patologia, inducendo gli elevati livelli di IFNα nel liquido cerebro-spinale. Tuttavia, quale sia la natura e il meccanismo di accumulo di questi acidi nucleici resta ancora ignoto. Tra tutti i geni responsabili della sindrome di Aicardi-Goutières, è stato dimostrato che TREX1, ADAR1 e SAMHD1 possono interferire nel metabolismo dei retroelementi LINE1, sequenze di DNA che possono muoversi nel genoma tramite un intermedio a RNA. Un’ipotesi plausibile è quindi che sia proprio l’accumulo di alcuni intermedi di retrotrasposizione una delle cause scatenanti della iperattivazione dell’immunità innata. Caratterizzare un possibile coinvolgimento del metabolismo dei retroelementi e in particolare di LINE1, nella sindrome di Aicardi-Goutières è l’obbiettivo a lungo termine di questo progetto.