Autofagia e neurodegenerazione nelle malattie del motoneurone

Le malattie del motoneurone comprendono una grande varietà di malattie neurodegenerative in cui sono affetti i motoneuroni corticali e/o spinali. Le malattie del motoneurone possono apparire in forma sporadica o familiare, ma molto poco sulle alterazioni che causano le forme sporadiche, per quelle familiari vi e' una specifica mutazione genica responsabile della variazione di una o più funzioni della proteina codificata. Queste mutazioni possono portare alla perdita della funzione proteica o all'acquisto di una funzione neurotossica. Esempi tipici della malattie del motoneurone associate a proteine mutate neurotossiche sono la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA). Molte delle proteine mutate legate a queste due patologie non riescono ad raggiungere la giusta conformazione, o diventano instabili, dando origine a forme aberranti o "misfolded". Queste proteine "misfoldate" generano uno stress proteotossico e hanno una forte tendenza ad aggregare, accumulandosi a livello neuronale, con un notevole impatto su diverse funzioni cellulari che possono causare la morte del neurone. Al fine di contrastare questo stress proteotossico, le cellule e i neuroni hanno sviluppato il sistema di controllo di qualità proteico (PQC) che comprende i chaperones molecolari e i sistemi degradativi del proteasoma e dell'autofagia. Lavorando sinergicamente queste vie mantengono una corretta omeostasi cellulare proteggendo dalla tossicità di proteine mal ripiegate che tendono ad aggregare. Sfortunatamente, lo stress proteotossico può esso stesso alterare le funzionalità del sistema PQC (a causa di livelli di chaperones insufficienti, eccessivo caricamento o blocco delle vie degradative) e questo può originare un circolo vizioso che accentua la tossicità delle proteine "misfoldate". Pertanto, gli approcci finalizzati a potenziare l'attività del sistema PQC a livello neuronale può avere una rilevanza per eventuali futuri approcci terapeutici.