Alterazione del segnale glutammatergico nell'isola pancreatica in condizioni iperglicemiche

Il diabete di tipo 2 è caratterizzato dalla progressiva disfunzione delle cellule beta. Abbiamo recentemente dimostrato che il trasportatore del glutammato GLT1, selettivamente espresso in cellule beta, regolando la concentrazione del glutammato nell’isola, esercita un ruolo chiave nel controllo della funzionalità dell’isola e dell’integrità beta pancreatica. Scopo del lavoro è stato quello di verificare l’effetto di cambiamenti acuti e cronici dei livelli di glucosio sulla espressione di GLT1, utilizzando come modello sperimentale isole umane isolate e linee cellulari beta. L’esposizione acuta (30 min-2hr) e cronica (3 giorni) delle cellule beta clonali e umane a elevate concentrazioni di glucosio (15 mM) causa la rilocalizzazione del trasportatore in compartimenti intracellulari di endocitosi e la conseguente inibizione dell’attività di trasporto, misurata come trasporto di [3H]-glutammato (inibizione del 30% rispetto a 15 mM glucosio; p<0.05;, n=3 preparazioni). Una simile rilocalizzazione è stata rilevata in tessuto pancreatico di 5 su 8 soggetti con diabete di tipo 2 (DMT2 età: 67±8 anni; M/F:5/3), ma in nessuno dei 5 controlli non-diabetici (età: 69±7 anni; M/F:3/2). Analisi di western blot condotte su isole umane incubate per 3 giorni con 15 mM glucosio, evidenziano una down regolazione della via di trasduzione del segnale mediata da PI3K/P-Akt (-35% dell’espressione di P-Akt; p<0.05%). In accordo con questa possibilità, l’inibizione di PI3K con LY294 determina la rilocalizzazione del trasportatore in compartimenti intracellulari e l’inibizione della sua attività del 75% (p<0.001; n=2 preparazioni). Trattamenti cronici (fino a 3 giorni) di isole isolate umane con sostanze che upregolano l’espressione del trasportatore (ceftriaxone) prevengono l’apoptosi indotta da 15 mM glucosio (80%; p<0.05; n=2 preparazioni). I nostri dati suggeriscono che il segnale glutammatergico possa essere alterato in condizioni iperglicemiche e che trattamenti che upregolano l’espressione di GLT1, controllando i livelli di glutammato nell’isola, agiscono come farmaci citoprotettivi.