RUOLO DELL'INFIAMMAZIONE NELLA DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE (MALATTIA DI PICK) A TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE E SPORADICA

Le mutazioni nei geni Progranulina (GRN) e C9orf72 sono responsabili della maggior parte dei casi familiari di Degenerazione Lobare Frontotemporale (FTLD), che è il tipo di demenza più frequente in età presenile ed è caratterizzata prevalentemente da disturbi comportamentali. Gli obiettivi di questa ricerca sono stati: 1) effettuare uno screening genetico su una popolazione di pazienti affetti da FTLD, al fine di identificare mutazioni causali 2) valutare i livelli di espressione di citochine e chemochine in pazienti portatori di mutazioni in GRN, c9orf72 e confrontarli con quelli dei casi sporadici e controlli 3) analizzare i livelli proteici di molecole infiammatorie nel liquor e sieri negli stessi gruppi di pazienti e controlli. Venti pazienti sono risultati portatori di mutazioni nel gene GRN, in due è stata rilevata una nuova mutazione, Cys149fs (g. 1159_1160TG), localizzata nell’esone 5 del gene GRN. La presenza dell’espansione della ripetizione G 4 C 2 , localizzata nel primo introne del gene c9orf72, è stata analizzata in un’ampia popolazione (772 pazienti FTLD, 22 con CBD e 33 PSP). Sono stati individuati quarantasei pazienti portatori dell’espansione. L’analisi condotta su pazienti affetti da CBD e PSP non ha prodotto alcun risultato positivo, così come lo screening su 222 controlli sani. Per quanto riguarda l’analisi dei livelli di espressione genica di citochine e chemochine, sono state utilizzate le piastre della Sabioscience selezionando 3 pazienti portatori dell’espansione in c9orf72, 6 pazienti portatori di mutazioni in GRN (3 sintomatici e 3 asintomatici), 3 casi sporadici di FTLD e 3 controlli di pari età. I risultati ottenuti mostrano una diminuzione generalizzata dei livelli di espressione di citochine e chemochine in pazienti portatori di mutazioni in GRN sintomatici rispetto ai controlli; in particolare, è stata rilevata una significativa down-regolazione dei livelli di interleuchina (IL)-4. Al contrario, prendendo in considerazione il profilo delle citochine nei casi sporadici di FTLD rispetto ai controlli, è emersa una tendenza opposta; in particolare, i livelli di espressione di IL-5 e Leukemia Inhibitory Factor (LIF) sono risultati aumentati in maniera statisticamente significativa. Nei pazienti portatori dell’espansione in c9orf72 invece abbiamo costatato un quadro più eterogeneo; in particolare, è emersa una significativa over-espressione dei livelli di chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL-2 o MCP-1) e chemokine (C-X-C motif) ligand 10 (CXCL-10 o IP-10). I risultati di espressione ottenuti mettono in evidenza una tendenza opposta dei livelli di molecole infiammatorie tra i pazienti FTLD portatori di mutazioni in GRN o C9orf72 e casi sporadici di FTLD rispetto ai controlli, suggerendo la presenza di pathways patogenetici differenti tra pazienti portatori di mutazioni e non portatori. Sono stati infine valutati i livelli di citochine e chemochine nei liquor e sieri degli stessi gruppi di pazienti e controlli attraverso l’utilizzo della tecnologia Bioplex. L’analisi dei dati ottenuti mostra un aumento significativo dei livelli di CCL-2 e CXCL10 nel liquor di pazienti FTLD sporadici rispetto ai controlli; la medesima osservazione è stata fatta per i livelli liquorali di IP-10 in pazienti con FTLD portatori di mutazioni in GRN sintomatici rispetto ai controlli. D’altra parte, i livelli liquorali di RANTES sono risultati significativamente aumentati nel liquor di soggetti sani rispetto ai pazienti portatori di mutazione in GRN sintomatici e non portatori. I livelli liquorali di CXCL- 10 e RANTES non sono influenzati dall’età, mentre MCP-1 correla positivamente con l’età. Infine per quanto riguarda i portatori dell’espansione