ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI

La riproduzione sessuale permette la generazione di prole tramite fusione di due gameti (ovocita e spermatozoo) a formare uno zigote diploide; essa dà l’ineguagliabile vantaggio di dare origine ad organismi che possiedono un corredo di geni ereditato da genitori diversi, portando ad una enorme variabilità del patrimonio genico dei figli, che sfocia in una maggiore capacità di adattamento al mutare delle condizioni ambientali e che ha caratterizzato l’evoluzione di molte specie. Tale tipo di riproduzione richiede però un elevato costo biologico; infatti, richiede due genitori diversi (differenziamento sessuale), altera la genetica costruita dai genitori stessi e richiede la specializzazione dei genitori a produrre gameti diversi. Allo scopo sono necessari sofisticati meccanismi di controllo sia del differenziamento sessuale degli individui che del controllo della produzione dei gameti. Non meraviglia quindi che la funzione riproduttiva sia controllata da complessi meccanismi che caratterizzano un asse funzionale, cervello-gonadi. Il principale mediatore dell’attività cerebrale sui controlli omeostatici dell’organismo è l’ipotalamo; qui vengono confrontati ed elaborati i segnali provenienti dall’ambiente esterno con quelli provenienti dall’interno dell’organismo e generate le risposte comportamentali adeguate.
Mediante fattori di rilascio (releasing hormones, RH), prodotti e secreti da neuroni neuroendocrini, l’ipotalamo è in grado di controllare l’attività dell’ipofisi che a sua volta produrrà ormoni che agiranno sulle ghiandole endocrine periferiche. Questa stretta interconnessione funzionale è alla base del controllo dell’attività riproduttiva da parte dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Alterazioni dello sviluppo e della funzione dell'asse sono pertanto responsabili di diverse forme di infertilità. La profonda conoscenza dei meccanismi che regolano l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi permette da una parte di chiarire l’eziopatogenesi di molte patologie della riproduzione e dall’altra offre la possibilità di identificare i bersagli per eventuali interventi terapeutici. Tale visione integrata è proposta nella figura 1 dove vengono anche indicati alcuni fattori o patologie di rilievo.
Il GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) rappresenta l’ormone chiave della funzione riproduttiva attraverso il controllo della sintesi e del rilascio delle gonadotropine ipofisariche (Gn). Il GnRH è un decapeptide prodotto da neuroni distribuiti in una regione ipotalamica che comprende la zona del setto, il nucleo arcuato e l’area preottica. Questi neuroni derivano dall’epitelio olfattivo embrionale e durante lo sviluppo fetale mostrano una peculiare migrazione lungo i nervi olfattivi per raggiungere la loro localizzazione ipotalamica finale, prendendo poi contatto con i vasi portali ipofisarici per il rilascio del peptide.
E’ stato proposto che un’alterata migrazione dei neuroni GnRH sia responsabile della sindrome di Kallmann legata al cromosoma X (X-KS) (1) e possibilmente di altre forme di ipogonadismo ipogonadotropo (HH). Recenti studi hanno dimostrato che l'evento migratorio di tali neuroni è sottoposto ad un controllo multifattoriale (2) la cui caratterizzazione permetterà di far luce sull’eziopatogenesi di forme idiopatiche di HH.
La regolazione della secrezione del GnRH nei vasi portali ipofisarici richiede il contributo interattivo di una rete complessa di neurotrasmettitori e di neuro modulatori. I neuroni GnRH ricevono infatti afferenze di tipo dopaminergico, serotoninergico, noradrenergico, e neuropeptidiche (CRH, TRH ecc) suggerendo che un’ampia gamma di fattori e/o situazioni fisiopatologiche a carico del sistema nervoso, le loro terapie, o anche sempl