Modellistica computazionale di peptidomimetici modulatori di interazioni proteina-proteina

Le interazioni proteina-proteina (PPI) giocano un ruolo chiave nella maggior parte dei processi cellulari e quindi costituiscono un’ampia e promettente classe di bersagli per la scoperta di nuovi farmaci. Lo sviluppo di piccole molecole capaci di modulare con selettività e potenza queste interazioni è un obiettivo di elevato potenziale terapeutico ma di difficile realizzazione, a causa di una serie di fattori. I più importanti sono in genere la mancanza di strutture di partenza, la natura estesa dell’interfaccia proteica e la sua flessibilità. Tuttavia, sfruttando l’esistenza di hot spots di energia libera di interazione e strategie innovative di ricerca, recenti studi hanno riportato esempi di successo di modulazione di PPI con piccole molecole, specie in campo oncologico.1 Uno degli approcci più utilizzati consiste nel trasferire l’epitopo di legame di una delle proteine su piccoli peptidi o peptidomimetici. Tale approccio ha fornito risultati di rilievo specie per brevi sequenze continue di riconoscimento, quali ad esempio il tripeptide RGD (che media l’interazione tra proteine di matrice e integrine nell’angiogenesi tumorale) o il tetrapeptide AVPI (che media l’interazione tra la proteina pro-apoptotica Smac e la proteina inibitrice dell’apoptosi XIAP).1 Nella presentazione verrà discusso il contributo di diverse tecniche computazionali allo sviluppo di peptidomimetici a base RGD o AVPI in grado di modulare le interazioni mediate da integrine o da XIAP attraverso la riproduzione degli elementi di struttura secondaria della loro interfaccia di binding.2,3 In particolare, verrà illustrato l’uso integrato di calcoli di meccanica, dinamica e docking molecolare con dati sperimentali (x-ray, NMR) per definire la conformazione di peptidomimetici lineari o ciclici contenenti scaffold rigidi e il loro modo di interazione con il target proteico a livello molecolare. 1. A. Loregian, G. Palù J. Cell. Physiol. 2005, 204, 750-762. 2. A.S.M. da Ressurreição, A. Vidu, M. Civera, L. Belvisi et al. Chem. Eur. J. 2009, 15, 12184-12188. 3. P. Seneci, A. Bianchi, C. Battaglia, L. Belvisi et al. Bioorg. & Med. Chem. 2009, 17, 5834-5856.