ANALOGHI STRUTTURALI DEL WB 4101: PROGETTAZIONE, SINTESI E VALUTAZIONE BIOLOGICA
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Data di Pubblicazione:
2004
Citazione:
ANALOGHI STRUTTURALI DEL WB 4101: PROGETTAZIONE, SINTESI E VALUTAZIONE BIOLOGICA / C. Bolchi, L. Fumagalli, B. Moroni, M. Pallavicini, C.M. Rusconi, E. Valoti. ((Intervento presentato al 17. convegno CONVEGNO NAZIONALE DELLA DIVISIONE DI CHIMICA FARMACEUTICA DELLA SOCIETA' CHIMICA ITALIANA tenutosi a Pisa nel 2004.
Abstract:
I recettori a1-adrenergici appartengono alla vasta famiglia dei recettori transmembranali accoppiati a proteine G e comprendono tre sottotipi (a1A, a1B e a1D)1,2 dei quali si conoscono sia i profili farmacologici sia i geni codificanti. Il crescente interesse verso lo studio di ligandi selettivi per tali sottotipi è da ricondurre alle potenzialità terapeutiche di antagonisti specifici per i sottotipi a1A e a1D nel trattamento di disturbi del basso tratto urinario3. E’ noto, infatti, che gli a1A antagonisti sono utili nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna così come gli antagonisti a1D alleviano i sintomi irritativi ad essa correlati, essendo tali sottotipi recettoriali presenti, rispettivamente, nella prostata4 e nella vescica3,5. Il primo antagonista a1, il WB-41016, risale agli anni ’70 e presenta una struttura aminometil-1,4-benzodiossanica; successivamente, si è scoperto che questo antagonista è selettivo per i sottotipi a1A e a1D rispetto al sottotipo a1B e al recettore serotoninergico 5-HT1A7,8.
La progettazione di ligandi selettivi per i tre sottotipi si basa sull’utilizzo di modelli farmacoforici9,10, ottenuti da classi eterogenee di composti selettivi, sugli studi di docking, che si avvalgono di templati della rodopsina11, e sulla conoscenza, acquisita attraverso esperimenti di mutagenesi12, dei siti di legame coinvolti nell’interazione ligando-recettore.
Sulla base dei risultati delle suddette ricerche abbiamo intrapreso uno studio relativo ad analoghi strutturali del WB 4101 al fine di identificare i requisiti strutturali necessari per ottenere ligandi ad alta affinità per il sottotitpo a1A e con buona selettività rispetto agli altri sottotipi a1 e al recettore serotoninergico 5-HT1A. Sono state quindi progettate le seguenti modifiche: sostituzione del benzodiossano con naftodiossano o tetraidronafttodiossano; introduzione di un atomo di cloro o di un gruppo acetilico in posizione 8 del benzodiossano; sostituzione della porzione 2,6-dimetossifenilica con 4- o 5-fenil-2-metossifenile, 2-cloro-6-metossifenile, 2-metossi-naftile o 2-metossitetraidronaftile.
Di tutti i composti compreso il WB 4101, sono stati sintetizzati e valutati biologicamente entrambe gli enantiomeri.
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Tipologia IRIS:
14 - Intervento a convegno non pubblicato
Elenco autori:
C. Bolchi, L. Fumagalli, B. Moroni, M. Pallavicini, C.M. Rusconi, E. Valoti
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