Tumore, cellule staminali/progenitrici e microambiente tumorale: nuovi bersagli terapeutici
Progetto L’incidenza del melanoma sta crescendo più rapidamente di quella di altri tumori. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della sua insorgenza e progressione potrebbe fornire opportunità per lo sviluppo di terapie innovative per questa patologia letale. Cruciale nello sviluppo del melanoma è l’identificazione della tipologia cellulare capace di mantenere la crescita neoplastica. Nel melanoma, sono presenti cellule staminali tumorali (CSC) ritenute l’origine della massa tumorale primaria e responsabili della farmaco-resistenza e delle recidive. Dati preliminari ottenuti da questa unità di ricerca (UR) dimostrano che CSC possono essere isolate da cellule di melanoma e identificate mediante l’espressione di specifici biomarkers di staminalità, come CXCR6.
Inoltre, la progressione del melanoma dipende dalle interazioni delle cellule tumorali con il loro microambiente, in particolare con le cellule dell’endotelio vascolare.
Osservazioni epidemiologiche e sperimentali sostengono l’ipotesi che il melanoma possa essere classificato come un tumore estrogeno-responsivo. Dati clinici rivelano che il recettore estrogenico-beta (ERbeta), con marcata attività antiproliferativa, rappresenta l’isoforma principale nei melanomi e la sua espressione decresce durante la progressione della patologia verso la fase metastatica.
E’ noto che i recettori per l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHR) sono espressi in differenti tumori, tra cui il melanoma. Questa UR ha dimostrato che gli agonisti del GnRH esercitano nel melanoma una duplice attività antiangiogenica, sia mediante la riduzione della secrezione di VEGF-A da parte delle cellule tumorali, sia contrastando la diretta azione proangiogenica del VEGF-A sulle cellule endoteliali.
Nel melanoma è espresso almeno uno dei cinque recettori per la somatostatina (SSTR) e gli analoghi di SRIF mostrano azione antiproliferativa. Inoltre, l’attivazione degli SSTR nelle cellule di melanoma e in quelle infiammatorie e vascolari sembra modulare diversi eventi del microambiente. Infine, le radiazioni ultraviolette (UV), in particolare le UVB, sono state associate al melanoma cutaneo. Dati sperimentali mostrano che gli UV scatenano lo sviluppo del melanoma, sia attraverso mutagenesi diretta che alterando le interazioni tra i melanociti e il loro microambiente per regolare il rimodellamento della cute danneggiata. Gli UVB permettono il reclutamento dei macrofagi mediante IFN-gamma importante nella trasformazione neoplastica dei melanociti.
Il presente progetto sarà organizzato in cinque Task con l’obiettivo di:
1) Isolare e caratterizzare CSC nel melanoma umano. Nelle CSC e nelle corrispondenti cellule di melanoma si analizzerà la capacità di: crescere in topi immunosoppressi; transmigrare in vitro; organizzare una rete pseudovascolare.
2) investigare il ruolo di ERβ nello sviluppo del melanoma e nelle interazioni tumore-microambiente: espressione e ruolo di ERβ nello sviluppo del melanoma e nell’angiogenesi; espressione e ruolo di ERβ nelle CSC di melanoma; trasferimento delle informazioni ottenute in modelli preclinici.
3) Approfondire il ruolo dei GnRHR nello sviluppo del melanoma e nelle interazioni tumore-microambiente: ruolo di GnRHR nell’angiogenesi associata al melanoma; espressione e ruolo dei GnRHR nelle CSC di melanoma; ruolo dei GnRHR come target per nuove terapie; trasferimento delle informazioni ottenute in modelli preclinici.
4) Definire il ruolo degli SSTR nello sviluppo del melanoma e nelle interazioni tumore-microambiente: ruolo degli SSTR nell’angiogenesi associata al melanoma; espressione e ruolo dei recettori di SRIF nelle CSC di melanoma; trasferimento delle informazioni ottenute in modelli preclinici.
5) Analizzare: gli effetti dell’infiammazione indotta da UVB sul microambiente di melanociti tumorali a diversi stadi di differenziazione; l’effetto d
Inoltre, la progressione del melanoma dipende dalle interazioni delle cellule tumorali con il loro microambiente, in particolare con le cellule dell’endotelio vascolare.
Osservazioni epidemiologiche e sperimentali sostengono l’ipotesi che il melanoma possa essere classificato come un tumore estrogeno-responsivo. Dati clinici rivelano che il recettore estrogenico-beta (ERbeta), con marcata attività antiproliferativa, rappresenta l’isoforma principale nei melanomi e la sua espressione decresce durante la progressione della patologia verso la fase metastatica.
E’ noto che i recettori per l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHR) sono espressi in differenti tumori, tra cui il melanoma. Questa UR ha dimostrato che gli agonisti del GnRH esercitano nel melanoma una duplice attività antiangiogenica, sia mediante la riduzione della secrezione di VEGF-A da parte delle cellule tumorali, sia contrastando la diretta azione proangiogenica del VEGF-A sulle cellule endoteliali.
Nel melanoma è espresso almeno uno dei cinque recettori per la somatostatina (SSTR) e gli analoghi di SRIF mostrano azione antiproliferativa. Inoltre, l’attivazione degli SSTR nelle cellule di melanoma e in quelle infiammatorie e vascolari sembra modulare diversi eventi del microambiente. Infine, le radiazioni ultraviolette (UV), in particolare le UVB, sono state associate al melanoma cutaneo. Dati sperimentali mostrano che gli UV scatenano lo sviluppo del melanoma, sia attraverso mutagenesi diretta che alterando le interazioni tra i melanociti e il loro microambiente per regolare il rimodellamento della cute danneggiata. Gli UVB permettono il reclutamento dei macrofagi mediante IFN-gamma importante nella trasformazione neoplastica dei melanociti.
Il presente progetto sarà organizzato in cinque Task con l’obiettivo di:
1) Isolare e caratterizzare CSC nel melanoma umano. Nelle CSC e nelle corrispondenti cellule di melanoma si analizzerà la capacità di: crescere in topi immunosoppressi; transmigrare in vitro; organizzare una rete pseudovascolare.
2) investigare il ruolo di ERβ nello sviluppo del melanoma e nelle interazioni tumore-microambiente: espressione e ruolo di ERβ nello sviluppo del melanoma e nell’angiogenesi; espressione e ruolo di ERβ nelle CSC di melanoma; trasferimento delle informazioni ottenute in modelli preclinici.
3) Approfondire il ruolo dei GnRHR nello sviluppo del melanoma e nelle interazioni tumore-microambiente: ruolo di GnRHR nell’angiogenesi associata al melanoma; espressione e ruolo dei GnRHR nelle CSC di melanoma; ruolo dei GnRHR come target per nuove terapie; trasferimento delle informazioni ottenute in modelli preclinici.
4) Definire il ruolo degli SSTR nello sviluppo del melanoma e nelle interazioni tumore-microambiente: ruolo degli SSTR nell’angiogenesi associata al melanoma; espressione e ruolo dei recettori di SRIF nelle CSC di melanoma; trasferimento delle informazioni ottenute in modelli preclinici.
5) Analizzare: gli effetti dell’infiammazione indotta da UVB sul microambiente di melanociti tumorali a diversi stadi di differenziazione; l’effetto d