Il progetto di ricerca riguarda la sintesi, l’analisi strutturale, la valutazione biologica e la comprensione del meccanismo d’azione di nuovi composti, quali potenziali agenti antitumorali in grado di inibire STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription Protein) ed il fattore di trascrizione NF-kB (Nuclear Factor-KappaB), entrambi significativamente coinvolti nella progressione e metastasi di numerose forme tumorali. Le proteine STAT hanno il compito di trasmettere segnali cellulari dalla membrana plasmatica al nucleo, modulando l’espressione di specifici geni target e regolando così la sopravvivenza e la crescita cellulare. In particolare, l’isoforma STAT3 risulta essere costitutivamente attivata in un’ampia varietà di tumori umani in seguito ad una aberrante attività tirosin-chinasica ed è considerata un rilevante ed innovativo target nella terapia anticancro. E’ importante sottolineare che il blocco di STAT3 porta ad apoptosi le cellule tumorali ma non ha effetti su quelle normali. Il fattore di trascrizione, NF-kB è associato a tumori del seno ed ha un ruolo ben riconosciuto nell’espressione di citokine ed enzimi pro-infiammatori, supportando così la stretta interconnessione esistente tra tumore ed infiammazione. Il progetto di ricerca si svolge secondo due linee complementari: 1) Ottimizzazione di un lead 2) Sintesi di nuovi derivati 1) Recentemente abbiamo identificato un derivato ossadiazolico (MD77) come potenziale lead, in grado di inibire in modo dose-dipendente l’attività di STAT3 (saggio della dual-luciferasi in cellule HCT-116) e di legarsi al dominio SH2 (AlphaScreen-based assay). Inoltre il composto ha dimostrato interessante attività antiproliferativa su 58 linee cellulari umane, derivate da 9 diversi tipi di cellule tumorali. Lo scopo del progetto è ottenere dati SAR utili all’identificazione ed ottimizzazione del farmacoforo, per il possibile sviluppo di nuovi farmaci antitumorali, caratterizzati da alta selettività e bassa tossicità. Parallelamente, visti gli incoraggianti risultati ottenuti sia in vitro che in vivo con complessi di platino quali inibitori diretti e selettivi di STAT3, verrà valutata la possibilità di introdurre una metilammina in posizione 4 di MD77 per consentire la coordinazione al metallo e ci si occuperà della progettazione di nuovi complessi di platino aventi leganti eterociclici opportunamente sostituiti. Il progetto si svilupperà nelle seguenti direzioni: a) modifiche iterative della molecola secondo i principi classici di bioisosteria, vinilogia, omologia, stereochimica. b) Studi computazionali (modeling e docking) e diffrattometrici c) Studi sull’addotto farmaco-proteina. 2) I composti progettati saranno derivati delle catechine e composti ditioltionici o alliltrisofurici, legati eventualmente a molecole attive su altri target, allo scopo di ottenere nuovi farmaci antitumorali agenti con un meccanismo d’azione multiplo. E’ noto che alcuni ditioltioni di origine naturale (es D3T) o sintetica (oltipraz, anetolotritione) e composti organosolforati estratti dall’aglio, come pure molti polifenoli di origine naturale, sono dotati di interessanti proprietà chemioprotettive che potrebbero avere un ruolo importante nella prevenzione e nel trattamento di patologie tumorali. In particolare, è riportato in letteratura che i ditioltioni inibiscono NF-kB, mentre il dialliltrisolfuro inibisce STAT3. A conferma di ciò, alcuni nuovi derivati ditioltionici (ACS2, ACS15) che abbiamo recentemente sintetizzato, hanno mostrato attività antiproliferativa in vitro e in vivo (NSCLC xenograft in nude mice), potente attività antiangiogenica, aumento dell’espressione di E-cadherin e del soppressore tumorale PP2A, inibizione dell’espressione e dell’attività di numerosi enzimi coinvolti nella carcinogenesi, e attivazione di enzimi detossificanti del ciclo del glutatione. La valutazione biologica e lo