Nuovi recettori per i cys-leucotrieni
I cys-leucotrieni (cys-LT), metaboliti dell’acido arachidonico derivati dell’attività catalitica della 5-LO, sono conosciuti principalmente per la loro potente azione di costrizione della muscolatura liscia. Tuttavia, il loro profilo d’azione è più ampio; essi posseggono azioni proinfiammatorie e, in particolare, aumentano la permeabilità e il tono delle venule postcapillari, causando così edema. I cys-LT svolgono le loro azioni attraverso due recettori ufficialmente riconosciuti: CysLT1, bloccati dai cosiddetti antagonisti classici e CysLT2, insensibili a questi antagonisti. Tuttavia nel corso degli anni diversi dati in letteratura sembrano suggerire l’esistenza di altri recettori per questi mediatori. Questa ipotesi si basa sia sul fatto che la sensibilità a LTC, LTD ed LTE osservata per alcune risposte biologiche risulta diversa da quella tipica dei due recettori noti, sia sul fatto che tali risposte spesso risultano resistente all’attività dell’antagonista CysLT1/CysLT2. Recentemente questi dati sono stati confermati in topi KO per CysLT1 e/o CysLT2, ove determinate risposte fisiopatologiche ai cysLT, quali la permeabilità vascolare o l’infiammazione polmonare, permangono anche in assenza dei due recettori noti.
Risultati preliminari
Recentemente, il nostro gruppo ha ipotizzato che il recettore orfano GPR17 sia un recettore dualista in grado di rispondere sia a LTC4 che a UDP-glucosio, e che questo recettore sia coinvolto nell’ischemia cerebrale.
Inoltre, sempre dati pubblicati in precedenza dal nostro gruppo, evidenziano che alcuni antagonisti classici del recettore CysLT1 sono in grado di inibire le risposte indotte da alcuni recettori purinergici P2Y, quali P2Y1, P2Y2 e P2Y6.
SCOPO
Lo scopo principale di questo progetto sarà quello di caratterizzare in maniera approfondita il recettore orfano GPR17 ed identificarne possibilmente il ruolo nella fisiologia e nella fisiopatologia. Saranno studiati vari modelli; oltre al modello di ischemia cerebrale focale già impiegato, verrà studiato il ruolo del recettore GPR17 in modelli di lesione spinale e di demielinizzazione e neurodegenerazione, quali sclerosi multipla e morbo di Alzheimer.
Inoltre, sulla base di una presunta promiscuità fra recettori CysLT e P2Y è nostra intenzione determinare se altri recettori P2Y possano essere attivati da cys-LT e/o inibiti da antagonisti CysLT. A questo scopo saranno utilizzate cellule che costitutivamente esprimono i diversi recettori P2Y, o in alternativa, un sistema ricombinante esprimente in modo costitutivo o transiente il recettore di interesse. Mediante saggi di binding recettoriale e di attività biologica, saranno studiati i vari agonisti cys-LT e i vari antagonisti, nonché la possibile attività di estratti ottenuti da preparati vegetali ad attività antiinfiammatoria, al fine di ottenere un profilo farmacologico riproducibile per i vari recettori.