Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato un'azione protettiva degli estrogeni nei confronti di patologie degenerative croniche a carico del cervello. Negli ultimi anni è emerso come le cellule microgliali e i macrofagi infiltrati, che costituiscono il sistema dell’immunità innata del cervello, abbiano un ruolo molto importante nella patogenesi e nella progressione di queste patologie. Oggetto del presente programma di ricerca è lo studio dell’attività fisiologica e farmacologica degli estrogeni nella regolazione della risposta delle cellule infiammatorie cerebrali a stimoli dannosi per il cervello; in particolare, l’invecchiamento, la deposizione di sostanze neurotossiche nel microambiente e lo stimolo derivante da infezioni sistemiche rappresentano i paradigmi sperimentali in cui viene indagato il ruolo degli estrogeni quali fattori immunomodulatori centrali.
La ricerca proposta si prefigge di individuare i bersagli cellulari e molecolari che sottendono all’attività neuroprotettiva degli estrogeni e di comprendere meglio il coinvolgimento della neuroinfiammazione nella degenerazione neuronale. Tali fini verranno perseguiti mediante la messa a punto di modelli animali e cellulari idonei allo studio dell’attività dei recettori degli estrogeni nel contesto di processi legati alla neurodegenerazione e all'invecchiamento, impiegando tecniche avanzate di imaging funzionale in vivo e di valutazione automatizzata dei profili di espressione genica. In questo contesto, verranno analizzati specifici target molecolari coinvolti nei processi di neuroprotezione e/o neurodegenerazione. Un target delle nostre analisi sarà costituito dal Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) una neurotrofina con attività neuroprotettiva la cui disregolazione è stata osservata in patologie neurodegenerative. Mentre esistono già evidenze che suggeriscono che l’espressione genica di BDNF è modulata dagli estrogeni, il nostro studio approfondirà tale modulazione dal punto di vista di espressione proteica, signaling intracellulare e modulazioni epigenetiche che possono contribuire a meglio definire il ruolo di BDNF nelle patologie neurodegenerative. Un secondo target analizzato sarà il recettore NMDA per il glutammato, per il quale esistono numerose evidenze che ne indicano un ruolo in processi neurodegenerativi e di morte cellulare. Poiché vi sono dati sperimentali che suggeriscono come mediatori dell’infiammazione liberati dalla microglia possano modificare la funzionalità del recettore NMDA, in questo progetto approfondiremo come gli estrogeni modulando il rilascio di mediatori dalla microglia siano in grado di modificare l’espressione in superficie e la localizzazione sinaptica dei recettori NMDA e di conseguenza la loro funzionalità.