Questo programma di ricerca è rivolto allo studio delle RSA di leganti che interagiscono con i recettori della classe iGlu, responsabili della rapida depolarizzazione delle cellule postsinaptiche. Delle tre classi di recettori iGlu: NMDA, AMPA e KA, verranno analizzati in modo approfondito i sottotipi recettoriali AMPA e KA. La disponibilità di agonisti e antagonisti altamente selettivi è un prerequisito indispensabile per valutare il ruolo fisiologico dei diversi sottogruppi dei recettori iGlu. Un rilevante numero di agonisti ed antagonisti del Glu sono stati sintetizzati ed hanno permesso di caratterizzare farmacologicamente alcuni sottotipi dei recettori iGlu, segnatamente NMDA e AMPA. Un modo per ottenere la selettività d'azione consiste nel riprodurre la struttura del Glu in sistemi conformazionalmente bloccati. Con questa impostazione questa gruppo di ricerca ha recentemente sintetizzato una serie di proline bicicliche fra le quali è risultato particolarmente interessante il derivato CIP-A. Il composto ha mostrato una notevole attività sia sui recettori AMPA che KA. Abbiamo poi sintetizzato le corrispondenti 3-idrossiisossazoline (HIP-A e HIP-B) che hanno mostrato attività su alcuni trasportatori del Glu. Con la presente richiesta di finanziamento, utilizzando HIP-A e HIP-B come composti di riferimento, ci proponiamo di studiarne in modo approfondito i fattori strutturali che influenzano il loro profilo farmacologico. Nella prima fase del progetto sintetizzeremo gli stessi composti in forma enantiomericamente pura e ne valuteremo la relazione fra chiralità e attività biologica. La valutazione dell'attività biologica dei nuovi composti verrà effettuata sia con tecniche di binding che con test elettrofisiologici. Nella seconda fase del progetto modificheremo la porzione prolinica dei composti biciclici in esame con l¿obiettivo di ottenere ligandi in gradi di discriminare i vari sottotipi che costituiscono la classe dei trasportatori del glutammato.